用药小贴士：阿戈美拉汀可与哪些药物联用？|“新”观点

阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药^[1]，具有独特的作用机制，通过MT1、MT2受体激动及5-HT2C受体拮抗的协同作用改善抑郁状态，对焦虑症状、睡眠、性功能也有改善作用，且情绪迟钝发生率较低^[2-4]。阿戈美拉汀还具有抗抑郁药疗效与可接受度的理想平衡，有助于患者功能的恢复^[5]。2016年CANMAT指南以及2015年中国抑郁障碍防治指南 （第二版）中均推荐阿戈美拉汀作为治疗抑郁症的一线药物^[6,7]。

通常，抗抑郁剂尽可能单一使用，但是对于以下3种患者，可能需要联合用药7：（1）难治性病例，抗抑郁药可能需联用以增加疗效；（2）伴有精神病性症状的抑郁症患者，应该采取抗抑郁剂和抗精神病药物合用；（3）存在共病或躯体症状，例如焦虑障碍、睡眠障碍等的抑郁症患者。那么，在抑郁症患者需要联合用药时，阿戈美拉汀与其他药物的相互作用风险如何，阿戈美拉汀可以和哪些药物联用或共同使用？以下我们将对以上问题进行探索和讨论。

一、风险评估

从药理机制看，阿戈美拉汀与其他药物联用时对其他药物影响较小，相互作用风险低，不良反应发生风险也较低。

从药代动力学性质看，阿戈美拉汀通过肝脏中的细胞色素P4501A2和2C9两种同工酶代谢，并通过羟基化和脱甲基化等作用，产生代谢产物而发挥作用^[8]。阿戈美拉汀本身对CYP450同工酶没有诱导作用，因此不会改变其他经CYP450代谢的药物（占临床所有药物的70%-80%）的暴露量^[9]。 体内和体外证据也表明，阿戈美拉汀不会抑制或诱导各种CYP亚型的活性，因此不会影响联合用药的血浆浓度^[10]。此外，阿戈美拉汀对高血浆蛋白结合率药物的游离药物浓度也没有影响，反之亦然^[9]。

从已知的药理学特性看，阿戈美拉汀通过直接作用于突触后膜的5-HT2C受体发挥抗抑郁作用，并不会引起突触间隙5-HT水平的上升；临床也未见阿戈美拉汀导致5-HT综合征的报道，因此与其他抗抑郁药（如艾司西酞普兰、文拉法辛）联用时，不良反应风险相对较低^[9,11]；同时由于作用机制不同，与现有的大多数抗抑郁药联用可能存在作用互补的抗抑郁疗效^[9]。

但同时需要注意的是，由于阿戈美拉汀经由细胞色素P4501A2和2C9两种同工酶代谢^[8]，阿戈美拉汀禁止与强效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星、碘胺酮、美西律等）合用。谨慎与中度CYP1A2抑制剂（如帕罗西汀、雌激素）、CYP2C9抑制剂（如抗真菌药物氟康唑）联用^[9]。

二、药物应用

从临床用药经验来看，阿戈美拉汀联用CYP1A2抑制剂、CYP2C9抑制剂以外的药物时，整体较为安全。

为考察阿戈美拉汀在药物联用方面的循证证据，我们对PubMed和中国知网、万方上有关“阿戈美拉汀联合/强化用药”的文献进行了检索。最终，我们有以下发现，证明了阿戈美拉汀与其他药物联用的整体可接受性：

2019年，一篇发表在Ther Adv Psychopharmacol.的综述^[12]对PubMed上有关阿戈美拉汀联合/强化用药的文献进行了检索，初步获得了455篇在抑郁症患者中使用阿戈美拉汀联用其他抗抑郁药（包括氟西汀、艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮、文拉法辛、吗氯贝胺、氯米帕明等）治疗的文献，最终纳入可获得全文17篇。存在至少1项通过随机双盲临床试验证实阿戈美拉汀联用其他抗抑郁药物治疗抑郁症的有力证据时，才能确认这种联用方式可在临床中应用。研究最终发现氯米帕明、艾司西酞普兰、文拉法辛、吗氯贝胺、安非他酮与阿戈美拉汀的联用均是成功的（Successful combinations）。例如，有重度抑郁症患者使用300mg文拉法辛治疗，在加用25mg阿戈美拉汀后，病情迅速好转，用药至1个月，肝功能也未发现异常^[12]。

有研究表明，在I期临床试验的目标人群里，没有发现与阿戈美拉汀同时服用的药物（如苯二氮䓬类药物、锂盐、帕罗西汀、氟康唑和茶碱）与之存在药代动力学或药效学相互作用的证据^[10]；

在一项基于临床实践的非干预性研究（VIVALDI）中，665名精神科医生在12周内使用阿戈美拉汀治疗了3317名成人抑郁症患者^[13]。在856名使用阿戈美拉汀与一种或多种其他抗抑郁药联合治疗的患者亚组中，除了阿戈美拉汀，有43.6%的患者被治疗医生给予了其他精神药物治疗(主要是神经阻滞剂、苯二氮䓬类药物、唑吡坦/佐匹克隆)，这在一定程度上证明了临床实践中阿戈美拉汀联用精神药物的安全性^[13]。这些患者中，与阿戈美拉汀联合使用的最常见的抗抑郁药物是SSRIs（患者使用比例为41.1%）、三环类抗抑郁药（患者使用比例为29.6%）和文拉法辛（患者使用比例为15.0%）^[13]。

《西班牙精神病学协会老年抑郁障碍共识声明（2020年版）》中曾有这样的表述：考虑到药物治疗安全性，在老年抑郁症患者存在的21种共病情况中，针对其中9种共病情况，共识组给出了特定推荐的抗抑郁药物，而阿戈美拉汀是最广泛被推荐和提及的药物^[14]。例如，当老年抑郁患者共病缺血性心肌病/梗死、心律失常、高血压、肥胖、性功能障碍时，阿戈美拉汀作为抗抑郁药物选择均得到了专家推荐^[14]。老年人对药物的吸收、代谢、排泄等能力较低，血药浓度往往较高，更易引起较为严重的不良反应^[7]，阿戈美拉汀在老年抑郁症患者中的安全性获推荐，证明阿戈美拉汀与这些疾病相关用药同时使用的安全性整体上是可接受的。

阿戈美拉汀与舍曲林、米氮平的联用，在知网/万方中均有相关文献发表，但数量相对较少^[15-17]。

综上，我们将阿戈美拉汀与其它药物的联用情况总结如下表：

SSRI：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；SNRI：选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；

NDRI, 去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂；TCA, 三环类抗抑郁药；RIMA, 可逆性单胺氧化酶抑制剂

小结

阿戈美拉汀是具有独特作用机制的抗抑郁药，从药理学特性上来看，药物联用时，阿戈美拉汀对其他药物影响较小，不良反应发生风险较低。越来越多的临床循证也证明了这一点：阿戈美拉汀与同时服用的药物较少发生药代动力学或药效学相互作用，联用时不存在明显的安全问题。但需注意的是，阿戈美拉汀禁止与强效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星、碘胺酮、美西律等）合用。与中度CYP1A2抑制剂（如帕罗西汀、雌激素）、CYP2C9抑制剂（如抗真菌药物氟康唑）联用时也应谨慎。未来需要更多高质量的研究来支持阿戈美拉汀在药物联用方面的临床实践。

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参考文献

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4M编号; MAT-CN-2320550

审批日：2023年7月

版本：0.2