菁英学院 | 三部曲（中）：以青衿之志履践致远，踏时代浪潮日日自新

“菁英学院”是专注学术交流和中青年医生成长的平台，致力于促进淋巴瘤专科的持续发展，自2016年首次举办以来，已走过数载，一同见证了诸多淋巴瘤中青年医生的成长与蜕变，也助力了淋巴瘤中坚力量的崛起。2023年“菁英学院”三部曲（中）聚焦病理和临床在淋巴瘤领域的应用，特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授和复旦大学附属肿瘤医院李小秋教授担任校长，苏州大学附属第一医院黄海雯教授、天津医科大学肿瘤医院钱正子教授和中山大学附属肿瘤医院王华教授作为菁英团嘉宾，共谱病理、临床、科研三重奏！

 

病理新探，名师授课

 

李小秋 教授

WHO淋巴瘤分类第5版的最大变化在于框架的优化，包括疾病分层结构更加清晰以及部分疾病类别的新增，如淋巴组织间叶源性肿瘤和B/T细胞为主的瘤样病变，但其将免疫缺陷/失调相关淋巴组织增生和淋巴瘤归于B细胞淋巴瘤并不严谨；此外，对部分术语进行了修改或调整，如将原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤拓展为免疫豁免部位的原发大B细胞淋巴瘤，将血管免疫母T细胞淋巴瘤拓展为淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤等。

淋巴瘤分类在不断演进，分子生物学在其中的重要性也日益增加，指导其演进的原则之一为多参数评估肿瘤的遗传学特点、免疫表型特点、形态学特点以及临床治疗的反应和转归，因为精准分类的目的并非形而上学的划分，更重要的是服务于患者，为不同类型患者提供更精准的个体化治疗，以获得更佳疗效。

 

精准诊断，病理先行

 

 

医脉通：淋巴瘤的诊断依据包含病理和临床两方面，请您谈谈在出现哪些临床表现异常时需要进行病理活检？

钱正子 教授

由于淋巴组织遍布全身，淋巴瘤可发生于身体的任何部位，发生在不同部位的淋巴瘤，临床表现也不尽相同。淋巴瘤好发于淋巴结区域，对于浅表淋巴结，通过影像学及触诊检查可与普通炎性肿大淋巴结初步区分，常表现为无痛性进行性肿大，如发生于腹股沟时可能引起下肢浮肿甚至深静脉血栓，建议行血管超声检查有无血栓形成。对于深部淋巴结肿大，如发生于纵隔可能引起吞咽困难、憋喘，累及喉返神经导致声音嘶哑，压迫大血管导致上腔静脉压迫综合征等。还有部分淋巴瘤发生于结外器官，其中以胃肠道较为常见，出现相关症状时需行胃肠镜检查和相应病理活检，需与普通胃溃疡或肠炎进行鉴别。淋巴瘤还可能导致发热、盗汗、消瘦、乏力等全身症状，部分病情严重或合并感染患者可能出现不规律的高热。

淋巴瘤临床表现缺乏一定特异性，如原发纵隔大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤等常出现纵隔大肿块。某些特殊亚型淋巴瘤也具有一些独特临床表现，如淋巴瘤样丘疹病，初始表现为多发皮疹，不断消长，后续通过皮肤治疗无法改善时需行皮肤活检；慢性淋巴细胞白血病多见巨脾等。

 

张会来 教授

在临床工作中，应重视影像学检查和病理活检相结合，即使影像学未见异常，若患者症状和体征较为可疑时仍应进行反复切检；即使患者无显著临床特征，但影像学表现高度怀疑淋巴瘤时也应进行活检，同时结合实验室检查等进一步确诊。在这一理念推动下，我院开设了全国首家滤泡性淋巴瘤专病门诊，通过临床医护人员与病理学、影像学、药学、放射学等多学科专业人员的协同合作，以实现更加规范化的诊断、治疗、随访全程管理，从而帮助患者获得更好的疗效和生活质量；目前也已开设Castleman病专病门诊，除病理诊断外也根据临床表现进行排他性诊断，两相结合以实现精准诊断，从而实施精准治疗。

 

李小秋 教授

在临床表现异常怀疑淋巴瘤时，若病理活检结果与预期不符，应首先考虑解读是否有误，同时也需评估活检部位的准确性和恰当性，以及是否具有代表性。为此，建议根据影像学指导，精准选择核心可疑病灶进行活检。

 

医脉通：淋巴瘤亚型众多，病理类型复杂，病理诊断是淋巴瘤诊断的基础，请您谈谈我国病理学发展特点有哪些？在淋巴瘤病理诊断方面存在哪些难点和发展方向？

 

李小秋 教授

20年前，许多基层医院乃至大型医疗机构未能实现淋巴瘤的精准分型，近20年来，我国病理学建设取得了长足进步，众多同行对淋巴瘤病理分类和诊断标准的认识不断加深，诊断精准度也得以大幅提升，这为临床工作的发展奠定了良好基础。

淋巴瘤病理诊断面临的一大挑战在于许多患者并非典型疾病亚型，而是处于“交界地带”，可能兼具多种淋巴瘤特征，但在临床工作中需要将其归至特定亚型，以便精准诊疗，从而为患者带来更佳预后，为解决这一难题，需多学科合作和讨论。发展方向主要包含两个方面，一为病理学应深入至更微观层面，即分子水平；另应注重将分子生物学进展与传统临床手段整合，使传统方法焕发新生机，如借助当前热门的AI辅助诊断识别分子层面的遗传学改变，并整合蛋白表达和形态学层面的表现，以更精准地把握淋巴瘤的诊疗。

 

张会来 教授

由于淋巴瘤病理分型复杂，且不同地区病理学发展和资源分布严重不均，因此有必要在国内建立区域病理会诊中心，同时可借助AI等互联网技术实现病理影像的清晰传输，从而带动区域乃至全国范围内病理诊断水平提升，尽管这是一项长远目标，但未来可期。并且，随着我国病理诊断的逐渐精准化，临床医师应更加了解和明晰淋巴瘤病理分类和特殊亚型，这对于难治性和高危患者的治疗也具有重要意义。此外，病理诊断的标准化问题亦不容忽视，如针对双表达患者的识别目前尚未统一，解决这一问题有助于减少治疗不足或过度治疗情况。在精准病理诊断的基础上，临床医生将更有信心为患者提供有效治疗。

 

结合临床，相辅相成

 

 

医脉通：将病理与临床相结合，有助于实现淋巴瘤的精准诊断和个体化治疗，请谈谈您对此有何看法？病理和临床应如何相互配合以明确不同亚型淋巴瘤诊断并指导治疗？

黄海雯 教授   

淋巴瘤的诊断是整合临床表现、形态、免疫表型和分子遗传学信息的综合过程。根据既往在病理科的实践经验，临床医生需在病理检查申请单上提供全面且详细的临床信息，且应尽可能获取完整的淋巴结组织标本，以便为病理医生提供更加准确的诊断依据，因为穿刺获得的小样本可能给病理诊断带来一定局限性。从临床医生角度而言，应具备一定的病理报告解读能力，能够理解关键数据对临床诊疗的提示，如目前免疫组化可以帮助临床医生区分多种淋巴瘤亚型，以CD10+为例，表明为生发中心起源，这对后续判断淋巴瘤亚型具有指导意义。总之，淋巴瘤精准诊疗的实现离不开临床与病理的紧密结合与共同进步。

 

张会来 教授

精准的病理诊断对于预后分层和指导个体化治疗具有重要意义。如果临床医生对病理学了解不足，可能会在临床实践中遇到诸多难题，因此，临床医生应学习和储备一定的病理学知识，能从免疫组化和FISH检查结果等方面发现问题，而病理医生也应对临床实践有一定了解，通过临床医生和病理医生的共同努力以及两个学科的融合发展，真正培养出具备专业能力的淋巴瘤专科医生。

 

紧跟时代，持续发展

 

 

医脉通：伴随医学技术的创新发展，淋巴瘤病理学也在持续进步。请您谈谈近年来淋巴瘤领域有哪些相关研究进展？

王华 教授

近年来，随着新技术的不断发展，淋巴瘤病理诊断取得了显著进步，以二代测序（NGS）为例，可实现大规模高通量基因突变谱检测，基于该技术，弥漫性大B细胞淋巴瘤的分型日益细化，最早从细胞起源将其分为GCB和ABC亚型，2017年起进一步细分为四种亚型，通过应用NGS技术，我们可以更清晰地对患者进行分层，也能够更加有的放矢地选择有效的治疗药物。对于高级别B细胞淋巴瘤的双打击/非双打击，伴/不伴1q21扩增的分类也源于分子诊断技术的提高。在惰性淋巴瘤领域，淋巴浆细胞淋巴瘤的MYD88突变、毛细胞白血病的BRAF突变等分子标志物，也可以通过数字PCR等分子生物学技术进行鉴别诊断。对于NK/T细胞淋巴瘤，通过高通量测序也可将其分为几种不同亚型，这些亚型对不同药物敏感性各异，这也为后续治疗提供了分子基础。在外周T细胞淋巴瘤领域分子分型进展相对较少，可通过简单的TBX21和GATA3分型区分不同预后患者。总之，在新技术推动下，淋巴瘤的分子分类愈发精准，有助于实施更加精准的治疗，从而为患者带来更优疗效。

 

李小秋 教授

新技术对淋巴瘤病理学的发展无疑有显著推动作用，但传统方法也不容忽视，应注重二者的整合。未来淋巴瘤病理学研究可能更多关注表达层面，探究哪些基因改变对疾病进程有实际作用，将来对蛋白层面的关注也会逐步提升，通过高通量技术在蛋白层面的研究和应用，揭示其与功能形态等的密切联系，下一步可能仍会回归组织学层面。

 

黄海雯 教授

在何种情况下循环肿瘤DNA可作为临床监测微小残留病（MRD）的良好手段？

 

李小秋 教授

如果一例淋巴瘤患者治疗周期较长，在基线基础上动态观察和监控其生物学演进是非常有价值的，液体活检作为一种新兴技术，对其进行深入研究具有重要意义。

 

黄海雯 教授

由于老年患者存在克隆造血，所以在某些情况下骨髓中的NGS结果并不能准确反映基因突变情况，我中心目前的策略是，在初诊时对患者组织标本进行NGS检测，同时在治疗前检测循环游离DNA，对于外周血和肿瘤组织中的重叠突变才认为与该疾病相关，在这种情况下后期进行液体活检才有意义。

 

张会来 教授

MRD检测在白血病中具有确切价值，但在淋巴瘤中需要进一步探讨其应用，如部分早期患者可能外周血MRD阳性，但微量且难以检测，因此影响了结果的准确性。此外，目前液体活检尚无统一的标准化流程，且价格相对较高，也在一定程度上限制了其应用。

随着新药和新的治疗手段不断涌现，患者预后较前明显改善，临床医生更多关注患者能否获得长期生存甚至治愈，在这种背景下，MRD检测在评估患者缓解深度方面的价值可能会日益显现，此外，在新药时代，我们也需重新审视当前预后体系，MRD可能有助于指导后续治疗选择，因此MRD监测的应用是趋势是方向，但道路仍然曲折。

 

医脉通：淋巴瘤的诊疗越来越强调分子遗传学的价值，请您谈谈应如何将分子病理学分析融入淋巴瘤临床实践以实现精准诊疗和预后评估？

 

李小秋 教授

总体而言，分子病理学分析应适度进行，避免过度检测。如果能够区分出不同亚型，但没有相应的差异化治疗手段，那么进行分子检测的价值就有限；如果分子检测能够满足部分淋巴瘤亚型的精准诊断要求，从而制定或调整治疗策略，检测就变得必要。

 

张会来 教授

分子病理学检测技术的应用和发展带来了淋巴瘤治疗上的变革，但在全国范围内开展这些检测仍面临挑战，未来分子病理学的价值可能更多体现在高危和难治性患者的诊治中，此外，通过简化复杂的检测标准或降低价格，可使更多患者能够接受检测。分子病理学的发展在一定程度上促进了病理诊断和临床治疗的精准化，但对于病理分型、分子分型的普遍开展，我们仍需持谨慎态度，也期待更多的循证医学证据。我团队正致力于研究根据免疫微环境对滤泡性淋巴瘤进行免疫分型，也在同国外专家合作进行滤泡性淋巴瘤的分子分型研究，通过精准病理分型有助于更好地指导滤泡性淋巴瘤的精准和规范化治疗，需要注意的是，滤泡性淋巴瘤的分型需紧密结合临床，以确定哪些观察和等待的患者需要提前干预。

 

总结

云程发轫，万里可期。2023年菁英学院第二期圆满落下帷幕，强调推动病理学的持续发展，以实现精准病理诊断，并加强临床与病理的沟通配合，全面规范和提升淋巴瘤诊疗水平，通过规范诊疗和个体化治疗进一步改善淋巴瘤患者生存；同时继续开展高质量临床研究，积累更多循证医学证据，以真正造福淋巴瘤患者。菁英学院将继续致力于帮助更多淋巴瘤中青年医生在交流讨论中不断成长，也在发展道路上扬帆远行，共同书写时代的华章，期待下期精彩再会。

 

张会来 教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗    

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

天津医科大学123攀登计划第一层次人选，获中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、Clin Immunol、BJH、 Blood Adv、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医·优秀风范”奖。

 

李小秋 教授

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任、淋巴造血病理专科负责人

中国国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组顾问暨病理学组组长

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员暨滤泡性淋巴瘤工作组副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常务委员

中华医学会病理学分会淋巴造血系统病理学组顾问

中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员

中国医疗保健国际交流促进会病理专业委员会常务委员

上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

上海医药行业协会血液医学转化专业委员会常务委员

《世界卫生组织头颈部肿瘤分类》（2017、2022）和《世界卫生组织消化系统肿瘤分类》（2019）编委

 

黄海雯 教授

医学博士、主任医师、教授、博士生导师、淋巴瘤病区负责人

苏州大学附属第一医院

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员 

江苏省淋巴瘤专业委员会副主任委员

江苏省淋巴瘤联盟副主席

1996年毕业于苏州医学院、2003年获得硕士学位、2009年获得博士学位

2005.9-2006.3香港大学医学院研究助理

2006.10-2007.10法国蒙贝利埃大学医院住院医师

2009.10-2010.2法国蒙贝利埃大学医院访问学者

2013.8-2013.10美国加州大学洛杉矶分校访问学者

 

钱正子 教授

肿瘤学博士

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任医师

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

CSCO中国自体造血干细胞移植工作组委员

CSCO头颈肿瘤专业委员会委员

《白血病-淋巴瘤》杂志编委

2008年赴美国德州大学M.D.Anderson肿瘤中心访问学习

在国内外期刊发表论文数篇

承担及参与多项国家级课题

 

王华 教授

副主任医师 、副教授、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员

中国抗癌协会康复会血液分会委员

广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委

广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委

广东省抗癌协会化疗专业委员会委员

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员

广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委

广东省医学会血液病分会青年委员

以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目。