大CAR愈见 | 金洁教授、杨敏教授：攻坚克难，重获生机，伊基奥仑赛治疗一例超高危R/R MM患者一月内达CR

多发性骨髓瘤（MM）是克隆性浆细胞异常增殖性疾病，是血液系统第二常见肿瘤¹。虽然近年来新药频出，MM患者有了更多的治疗武器，生存期也有所提升，但MM目前仍无法治愈，特别是高危患者的总生存期也并未得到改善²。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗通过调动自身免疫系统再次识别肿瘤细胞，这种目前国际公认的治疗肿瘤的先进疗法有望为MM患者带来治愈的希望，成为高危患者延长生存的可能方法之一³。

2023年6月，浙江大学医学院附属第一医院血液科收治了一例超高危的R/R MM患者，此例患者经自体造血干细胞移植（ASCT）早期复发，属超高危MM患者，复发后经达雷妥尤单抗、卡非佐米、泊马度胺一系列新药治疗，均昙花一现，临床获益无法长期维持。经浙江大学医学院附属第一医院金洁教授和杨敏教授团队综合评估后，为患者选择全新的CAR-T治疗，这是浙江省第一例进行商业化BCMA CAR-T治疗的MM病例，获得了显著的疗效，患者喜出望外。近日患者病情已好转并出院。本期，特邀金洁教授和杨敏教授一起分享CAR-T细胞治疗R/R MM的现状及此例患者的治疗经过。

金洁教授：至暗时刻带来曙光，CAR-T治疗为R/R MM患者带来新希望

医脉通：CAR-T作为一种新兴的免疫疗法在R/R MM治疗中显示出广阔的发展前景，能否请您谈谈什么是CAR-T细胞疗法以及其在R/R MM领域的应用现状？

金洁 教授

CAR-T细胞疗法旨在通过基因修饰技术将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而被激活、增殖，从而发挥靶向杀伤肿瘤细胞的作用。目前，临床应用更为广泛的CAR-T治疗以自体CAR-T为主⁴，即从患者自身提取T细胞进行加工修饰。目前已获批或正在进行的CAR-T治疗MM的临床研究中，有多种类型的CAR-T相关靶点，其中B 细胞成熟抗原（BCMA）在恶性浆细胞中高表达，在正常组织细胞（除浆细胞和部分成熟B细胞）和造血干/祖细胞上不表达，这使得其成为MM治疗的理想靶点并被广泛用于临床实践。多项研究表明BCMA CAR-T可使R/R MM患者的缓解率和生存期进一步提高⁵。

2023年6月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准伊基奥仑赛注射液获批用于治疗R/R MM成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种PI及IMiD），为中国R/R MM患者提供了新的治疗选择和希望。

医脉通：近年来，浙江大学医学院附属第一医院血液科在学科建设和人才培养等方面颇有建树，请您分享一下浙江大学医学院附属第一医院血液科在CAR-T治疗MM患者方面有哪些特色？

金洁 教授

浙江大学医学院附属第一医院血液科是国家级临床重点专科，专设有MM临床亚专科，可为MM患者制定化疗、移植、免疫、细胞治疗为一体的治疗策略。

MM临床亚专科CAR-T治疗经验丰富，且与其他参与MM诊断和治疗的科室联系紧密，通过与骨科、肾内科、心内科、神经内科、病理科、影像科、核医学科、护理团队的相互合作组成多学科诊疗（MDT）团队⁶，为MM患者共同制定一套严谨而规范的诊疗方案，力争为每一位患者获得最佳的治疗效果。

在CAR-T治疗MM患者的过程中，血液科医护人员以患者的需求为中心，与患者建立起紧密的沟通和信任，详细解释治疗方案和可能出现的不良反应，并在出现不良反应时及时规范地进行处理，助力患者安全平稳地度过整个治疗过程。

杨敏教授：立竿见影，CAR-T有效治疗多线复发MM患者

医脉通：CAR-T细胞治疗为R/R MM患者带来了全新的治疗选择。伊基奥仑赛是我国首个获批用于治疗MM的CAR-T产品，您和您的团队完成了浙江省首例使用伊基奥仑赛治疗MM患者的病例，能否请您分享一下该患者的治疗经过？

杨敏 教授

50余岁患者被确诊为MM

此例患者为50余岁男性， 3年余前无明显诱因下出现左侧胸部疼痛，当地医院检查提示左侧肋骨骨折，未重视及治疗。后疼痛加重，当地完善检查后诊断为MM。初始给予硼替佐米、脂质体阿霉素、地塞米松（PAD方案）治疗，4个疗程后予马法兰200mg/m²预处理，后予自体造血干细胞移植，后当地医院评估疗效为缓解。

疾病首次复发

一年半后患者至当地医院就诊，复查后予来那度胺25mg qd维持治疗，因服药17天血小板降低至35x10⁹/L。为什么血小板减少症这么快出现？经完善相关检查及评估病情后，考虑为疾病复发及骨髓纤维化所致，这也为后续患者的治疗带来了更大的困难。

疾病出现进展，多种方案疗效不佳

后患者因左侧胸部疼痛明显加重就诊于我院，复查后予达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松（DKd方案）治疗。后根据免疫球蛋白游离轻链结果多次更换用药方案，分别使用DKd方案联合泊马度胺，卡非佐米+地塞米松（Kd方案），卡非佐米+泊马度胺+地塞米松（KPd方案），多种方案治疗后仍未见疗效。期间患者出现新型冠状病毒感染，骨髓抑制，中性粒细胞减少伴发热，给予对症治疗。

当机立断，敲定方案——伊基奥仑赛治疗

综合患者相关检查，明确诊断为超高危²MM（DSⅢ期，ISS分期Ⅲ期），经ASCT后早期复发，高危因素包括P53突变、既往骨髓纤维化、ECOG 3分、全血细胞少、肌酐高、17p-比例近80%，多轮治疗后骨髓造血功能明显下降，治疗难度大且可选择方案少，患者也已经很难耐受再次移植的预处理方案，二次移植可能面临移植相关严重并发症甚至死亡风险。经考量认为，CAR-T成为目前最有希望的方案之一，CAR-T细胞治疗可显著提高R/R MM的缓解率，改善患者生存。

惊心动魄的采集过程

2023年7月行外周血细胞采集共100ml，期间患者血小板持续低至个位数，为外周血细胞采集带来了很大的困难。在和患者家属经历了长时间的沟通且获得理解之后，同步输注血小板完成了外周血细胞采集，血样当天便经冷链运输至工厂开启CAR-T细胞的生产进程。后患者出现肌酐、尿素增高，考虑疾病进展，给予达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（DVd方案）及利尿等治疗后肾功能指标恢复，但游离轻链仍高达1140mg/L，遂按计划清淋，于2023年08月行氟达拉滨+环磷酰胺（FC方案）预处理。在商业化CAR-T工厂专业的制备下，仅有1.0ｘ10⁹/L的外周血细胞依旧成功制备出CAR-T细胞。

拓局新生，重焕生机——见证卓越的疗效评估

回输前多种原因导致的发热一度影响了患者的回输计划，在临床的积极处置下，患者发热得到了良好的控制，为CAR-T回输赢得了很好的窗口期，患者于8月评估后回输CAR-T细胞20ml，回输后CAR-T细胞占CD3+T细胞比例逐渐升高，2周后占比达33.8%。患者前期治疗骨髓储备不足且伴有感染，预计可能发生严重不良反应，但是在临床有效管理下，即使在血象不佳情况下，依然很好地控制了体温，安全度过了CAR-T输注后高危的不良反应阶段。患者回输CAR-T细胞治疗后肌酐较前好转，回输后21天检查肌酐为148μmol/L，CAR-T细胞占CD3+T细胞比例为24%，游离轻链明显下降（3.1mg/L），病理提示未见异常浆细胞，二代测序检测后疗效评估为微小残留病（MRD）阴性，表明CAR-T细胞治疗有效，且未发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。近日患者病情稳定，予以出院，此时评估患者已为完全缓解（CR）基础上的MRD阴性。

杨敏教授总结

此例患者为一例超高危MM患者，CAR-T治疗前经历多种联合方案后仍出现疾病进展，根据患者病情的综合评估最终考虑使用全新上市的商业化BCMA CAR-T细胞治疗（四线），这是浙江省首例接受商业化BCMA CAR-T治疗的MM患者。患者伴发骨髓纤维化，经过前期多线治疗后骨髓功能差、脏器功能不全，选择CAR-T治疗本就充满挑战，然而在我院医护人员规范、合理、及时的处理下，从CAR-T的采集、制备、患者的桥接治疗，再到回输后的安全性管理度过一道道难关。回输21天后复查游离轻链明显下降，MRD阴性，病理提示未见异常浆细胞，且为未发现三级以上的CRS和ICANS，验证了伊基奥仑赛临床试验中对R/R MM患者的良好的疗效和安全性，本病例表明对于超高危的R/R MM患者，根据病情进行合理规范的临床管理依然可以施行CAR-T治疗，为患者带来治疗的希望。

总体而言，前期FUMANBA-1研究⁷中伊基奥仑赛卓越的疗效和安全性，为临床三线及以上R/R MM患者的治疗奠定了坚实的证据基础，而在此次真实世界患者的治疗中，伊基奥仑赛的优异表现也再一次为我们R/R MM患者的临床治疗增添了信心。

金洁 教授

医学博士，教授，博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任、学科带头人

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

浙江省血液病临床研究中心主任

浙江大学癌症研究院恶性血液病团队负责人

国家卫建委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

中国抗癌协会血液病转化专委会前任主任委员

CSCO抗白血病联盟副主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员

中国医师协会血液学会常委委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

海峡两岸血液学会、中国健促会常务委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会会长

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia等SCI收录杂志上发表学术论文270余篇

以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步1-3等奖9项

杨敏 教授

浙江大学医学院附属第一医院

博士，副主任医师

中国抗癌协会血液病转化委员会常委兼秘书长

浙江省抗癌协会血液肿瘤委员会委员

中国女医师协会血液专委会秘书兼青年委员会副主任委员

国家食品药品审评中心国家级核查员

获得浙江首届“优秀青年副主任医师”称号，及2018年度浙江省医师协会优秀青年医师称号。

负责国家自然基金、浙江省自然基金、省科技厅级课题一项。从事多发性骨髓瘤，B细胞淋巴瘤亚专科方向。先后参加多项国家项目等重大课题的研究工作。在Front Oncol、Hematologica、British Journal of Hematology、Leukemia Lymphoma等杂志发表多篇论文。作为主要参与人获得浙江省科技进步奖三等奖、浙江省医药卫生科技进步奖二等奖。