SOHO学术快讯｜Ⅲ期LOTIS-5研究安全性导入期结果公布，Lonca-R联合方案初显二线治疗DLBCL潜力

在2023 SOHO年会上公布的LOTIS-5 Ⅲ期研究最新数据显示¹，泰朗妥昔单抗（Ioncastuximab tesirine，简称Lonca）联合利妥昔单抗（Lonca-R）在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中显示出良好的抗肿瘤活性和一致的安全性。

突破生存枷锁，“双管齐下”应对R/R DLBCL的困境

DLBCL是最常见的淋巴瘤亚型，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的40%。最常见的标准一线治疗仍然是R-CHOP方案，大约60-70%的DLBCL患者通过一线治疗治愈。然而，10%-15%的患者表现为原发性难治性疾病，20%-25%的患者在初始缓解后复发。

目前针对R/R DLBCL患者的治疗方案众多，其中抗体-药物偶联物（ADC）药物可将单克隆抗体的靶向选择性与强效细胞毒性相结合，从而克服传统化学疗法和靶向疗法的局限性。CD19是一种在B细胞成熟的各个阶段均表达的细胞表面蛋白，均匀表达于95%以上的B细胞恶性肿瘤表面，被认为是治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶点。Lonca由一种人源化的抗CD19单克隆抗体通过可裂解连接子，与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体烷基化细胞毒素SG3199偶联而成，适用于接受≥2次既往治疗的R/R DLBCL患者³。

CD19和CD20是在B细胞上广泛表达且相对稳定的细胞表面抗原，是B细胞淋巴瘤治疗过程当中的关键性靶标。当前临床前证据表明，在抗CD19 ADC治疗中加入利妥昔单抗可能会延长肿瘤控制时间。LOTIS-5 Ⅲ期研究旨在研究Lonca-R在R/R DLBCL患者中的抗肿瘤活性和安全性，期待同时抑制CD19和CD20靶点能产生更好的生存结局。

摆脱化疗束缚，Lonca-R为R/R BLDCL开创新机遇

LOTIS-5研究是全球首个在R/R DLBCL二线治疗中利用ADC药物完全替代化疗方案的Ⅲ期注册性临床试验。在此研究中，研究者在接受过≥1次既往治疗的R/R DLBCL患者中评估了Lonca-R的安全性和有效性。

该研究安全性导入期中位随访5.83个月的结果已在2022年SOHO年会上发表，Lonca-R方案诱导的总缓解率（ORR）为75%，40%的患者达到完全缓解（CR），35%的患者达到部分缓解（PR）。今年SOHO年会上公布的LOTIS-5 研究安全性导入期延长随访的结果，进一步证实了Lonca-R在R/R DLBCL患者中具有良好的抗肿瘤活性和良好安全性。

研究设计

LOTIS-5研究分为2部分，第1部分为非随机安全性导入期，共纳入20例患者，以确定Lonca-R的安全性。第2部分中，约330例患者将以1:1的比例随机分配接受Lonca-R或R-GemOx治疗。该项研究目前正在全球招募进行中（中国研究编号ADCT-402-311）,研究方案详见图1。

图1 LOTIS-5研究设计

研究主要终点为独立中心审查的无进展生存期（PFS）；关键次要终点包括总生存期（OS）、ORR、缓解持续时间（DOR）、安全性、药代动力学参数和患者报告结果的变化。

研究结果

安全性导入期共纳入20例患者，其中位年龄为74.5岁（范围：35-93岁），既往接受的治疗中位线数为1（范围：1-7），其中7例患者（35%）接受过≥2次既往治疗（表1）。截止到2023年4月10日，中位给药次数为5次（范围：1-8），中位随访持续时间为10.8个月（范围：1.9-21.9个月）。

表1 安全性导入期患者基线特征（n=20）

疗效：ORR为80%，其中CRR为50%（95% CI，56.3%-94.3%），PRR为30%（95% CI，11.9%-54.3%），中位DOR为8.0个月（95% CI，3.19-未达到[NR]），中位PFS为8.3个月（95% CI，4.53-NR）。

图2 DOR的Kaplan-Meier曲线

图3 PFS的Kaplan-Meier曲线

安全性：Lonca-R在R/R DLBCL患者中没有显示出新的安全信号，所有患者均出现≥1级的治疗中出现的不良事件（TEAE），11例（55%）患者出现≥3级TEAE。最常见的≥3级TEAE是γ-谷氨酰转移酶升高（5例[25%]）和中性粒细胞减少（3例[15%]）。9例患者（45%）出现严重不良事件（SAE）。最常见的SAE是感染（6例[30%]）。

表2 安全性与疗效

开创旷阔前景，Lonca有望革新DLBCL治疗格局

Lonca作为靶向CD19的ADC，具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。基于LOTIS-2关键研究中单药治疗展现出的良好疗效和安全性，目前Lonca已经被FDA批准用于R/R DLBCL(非特指型)，R/R 高级别B细胞淋巴瘤（伴MYC、BCL2和/或BCL6重排），惰性淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）转化的DLBCL。并且，NCCN指南（V5.2023版）和CSCO淋巴瘤指南（2023版）已将Lonca单药作为R/R DLBCL患者重要的方案选择。

在LOTIS-5研究中，研究者尝试探索Lonca联合以CD20为靶点的利妥昔单抗的疗效和安全性，初步结果令人振奋，本次SOHO会议上LOTIS-5 Ⅲ期研究安全性导入期结果的公布，进一步说明Lonca-R在R/R DLBCL患者中可实现较高的ORR和CRR，较长DOR和PFS，且安全性可控，该方案有望成为DLBCL 前线治疗的新选择。