放心始于了解：使用阿戈美拉汀时应如何管理肝功能？|“新”观点

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是临床最常见、最严重的药物不良反应之一^[1]。尽管抗抑郁药并非我国引起DILI的最常见的药物种类之一，但绝大部分抗抑郁药主要经肝脏代谢，近年来与此类药物相关的肝损伤日益受到重视。

放心始于了解，借中国药物性肝损伤诊治指南2023版^[1]发布的契机，本文简要介绍抗抑郁药相关DILI的处理原则，以及阿戈美拉汀用药前后的肝功能管理建议，供临床参考。

一、抗抑郁药相关DILI的处理原则

几乎所有抗抑郁药均具有肝毒性。抗抑郁药所致肝损伤可能是肝细胞损伤型、胆汁淤积型或混合型损伤，常表现为无症状的血清谷丙转氨酶（ALT）轻度升高，大多数情况下是特异质性的和不可预测的，多发生于用药数天后至6个月内，通常与药物剂量无关^[2]。

抗抑郁药相关DILI的基本治疗原则是及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，并充分权衡停药引起原发病进展与继续用药导致肝损伤加重的风险。此外，也可根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗^[1]。

根据《中国药物性肝损伤诊治指南2023版》，N-乙酰半胱氨酸（NAC）静脉注射被普遍接受用于药物导致急性肝衰竭的成人患者治疗；异甘草酸镁是目前唯一具有急性DILI适应证的药物；双环醇是首个开展治疗急性DILI适应证注册研究的口服药物；对于不伴黄疸的轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI患者，可合理使用甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药，如护肝片、五灵胶囊（丸）等，以降低 ALT 水平^[1]。

二、用数据说话：阿戈美拉汀相关DILI风险究竟如何？

基于药品说明书，乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者或转氨酶升高超过正常上限者禁用阿戈美拉汀^[3]。然而，无论是临床研究还是针对真实世界患者的分析，阿戈美拉汀均展现出与其他抗抑郁药（如SSRIs）相似的肝脏安全性。

例如，一项随机、双盲、国际多中心、灵活剂量、平行对照III期临床研究^[4]中，国内241例患者使用阿戈美拉汀25-50mg/d治疗8周，未观察到肝损伤病例或有临床意义的肝酶异常。此外，我国一度是“乙肝大国”，而如今，国内乙肝已得到较好的控制，在国家层面实现了乙肝控制目标^[5]。

另一项纳入近五百万名真实世界患者的大规模回顾性研究^[6]中，研究者以SSRIs为参照，评估了SNRIs和“其他”抗抑郁药（米安色林、米氮平、噻奈普汀、阿戈美拉汀）相关DILI的相对风险。结果显示，SSRIs、文拉法辛、度洛西汀、米安色林、米氮平、噻奈普汀、阿戈美拉汀的DILI年龄/性别标化发病率（10万人年）分别为19.2、22.2、12.6、21.5、32.8、31.6、24.6，阿戈美拉汀诱发DILI的风险并不显著高于SSRIs整体（aHR 1.07, 95%CI 0.51-2.23）。

阿戈美拉汀引起的肝损害模式主要为肝细胞的损伤，具有可逆性；停用阿戈美拉汀后，这些患者的血清转氨酶水平通常会恢复正常^[3]。欧洲的一项上市前临床研究（n=4 068）^[7]发现，阿戈美拉汀引起转氨酶（ALT 或谷草转氨酶[AST]，下同） 指标升高至正常值上限（upper limit of normal，ULN）3 倍以上的比例为1.04%（25mg/d）和1.39%（50mg/d），而安慰剂为0.72%；这些患者的转氨酶均在几周内逐渐恢复。

2014年，欧洲药品管理局（EMA）对使用阿戈美拉汀的获益和风险进行了审查，得到了以下结论：阿戈美拉汀治疗的获益大于风险（……concluded that its benefits continue to outweigh the risks）^[8]。

三、使用阿戈美拉汀前后，临床应如何管理肝功能？

针对阿戈美拉汀用药期间的肝功能管理，我国《阿戈美拉汀治疗抑郁症临床应用专家建议》[9]提供了以下推荐意见：

1. 关于用药之前的利弊权衡

对于伴有肝脏疾病风险（包括脂肪肝、肥胖、糖尿病、大量饮酒或同时使用具有肝毒性风险药物）的患者，应慎重考虑使用阿戈美拉汀的获益-风险比。

慎用于治疗前转氨酶大于正常值上限（ULN）但小于3倍ULN的患者；不建议用于基线转氨酶指标大于3倍ULN的患者。

2. 关于肝功能检查的时点及频率

所有患者在治疗开始时应检查肝功能，并在治疗3、6、12、24周复查。

增加剂量时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查。

对于血清转氨酶异常升高的患者，应在48h内复查肝功能。

3. 关于用药后转氨酶升高的处理

如果（1）血清转氨酶升高至超过了3倍ULN，或（2）出现潜在肝损伤的体征，应马上停止使用阿戈美拉汀，并应进行肝损伤相关的治疗。

此后需复查肝功能，直至恢复正常。

4. 关于患者宣教及沟通

需要适当告知患者和家属有关肝病征象的知识，如尿液颜色变深、粪便颜色变浅、皮肤/眼部黄染、右上腹痛和长时间及不明原因的疲劳和食欲不振。

然而，这些症状需要与抑郁症本身的疲劳和食欲不振的症状相鉴别。

四、患者对阿戈美拉汀的肝脏安全性存在疑虑，如何处理？

1. 阿戈美拉汀说明书中有关于肝毒性的警示？

理性看待说明书表述：说明书中的不良反应数据是药物上市之前审批的客观需要；真实世界研究显示，阿戈美拉汀诱发DILI的风险不显著高于SSRIs。

药物能获批上市，在适应症范围选择合适人群可以利大于弊：如前所述，“阿戈美拉汀治疗获益大于风险”的事实已获得了欧洲药品管理局的论证。

2. 阿戈美拉汀的肝毒性一旦发生则难以应对？

可防、可控、可治：如出现任何不良反应或肝功能指标异常，可及时复诊沟通，根据病情的变化调整用药、减量或换为其他药物等。

具有可逆性：阿戈美拉汀相关肝损伤风险多见于治疗开始后的最初几个月内，多为肝细胞性，停用后血清转氨酶通常会恢复正常。

3. 门诊复查肝功能很麻烦？

几乎所有抗抑郁药均可能影响肝功能：这一现象难以预测，且原因尚不明确，一般认为与剂量无关；与SSRIs相比，阿戈美拉汀并未展现出更高的肝损风险。

复诊是精神科治疗的重要环节：建议精神科患者定期复诊与主诊医生沟通并反馈病情，不建议频繁更换主诊医生，也不宜自行增药、减药或停药。

结语

几乎所有抗抑郁药均具有肝毒性。阿戈美拉汀诱发DILI的绝对风险很低，数据显示不高于SSRIs，且具有可逆性。阿戈美拉汀用于治疗抑郁症时获益大于风险，但规范用药及医患沟通仍有必要。

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参考文献

1. 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384. 

2. Voican CS, Corruble E, Naveau S, et al. Antidepressant-induced liver injury: a review for clinicians. Am J Psychiatry. 2014 Apr;171(4):404-15.

3. 维度新®（阿戈美拉汀片）说明书.

4. Shu L, Sulaiman AH, Huang YS, et al. Comparable efficacy and safety of 8 weeks treatment with agomelatine 25-50mg or fluoxetine 20-40mg in Asian out-patients with major depressive disorder. Asian J Psychiatr. 2014 Apr;8:26-32.

5. 俞顺章. 通过"预防为主"切断母婴传播促进我国乙型肝炎和肝癌发病率持续下降[J].中华流行病学杂志, 2019, 40(12):1650-1653.

6. Billioti de Gage S, Collin C, Le-Tri T, et al. Antidepressants and Hepatotoxicity: A Cohort Study among 5 Million Individuals Registered in the French National Health Insurance Database. CNS Drugs. 2018;32(7):673-684.

7. European Medicines Agency: Evaluation of medicines for human use—CHMP assessment report for Valdoxan [http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Public_assessment_report/human/000915/WC500046226.pdf]

8. EMA confirms positive benefit-risk for antidepressant Valdoxan/Thymanax (agomelatine). https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-confirms-positive-benefit-risk-antidepressant-valdoxanthymanax-agomelatine

9. 洪武,司天梅,李凌江等.阿戈美拉汀治疗抑郁症临床应用专家建议[J].中国新药与临床杂志,2018,31(11):601-607.

4M编号: MAT-CN-2322499

审批日：2023年8月

版本：1.0