Mezigdomide与地塞米松联合方案在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的应用

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近年来，多发性骨髓瘤（MM）在治疗方面取得诸多进展，但MM仍无法治愈，大多数患者面临着复发。Mezigdomide是一种新型cereblon E3泛素连接酶调节剂，在MM临床前模型（包括对来那度胺和泊马度胺耐药模型）中具有强大的抗增殖和抗肿瘤活性。Mezigdomide、地塞米松联合其他治疗药物在体外研究中也表现出明显的协同作用。P.G.Richardson教授等人开展了一项多中心、剂量递增和剂量扩展的I-II期研究，评估了Mezigdomide联合地塞米松在既往接受过多线治疗的复发/难治性（R/R）MM患者中的疗效和安全性。

I期研究（剂量递增队列）患者纳入标准：年龄≥18岁；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-2分；骨髓、肾脏和心脏功能完善；既往至少接受过3线治疗，包括来那度胺、泊马度胺、蛋白酶体抑制剂（PI）、糖皮质激素和抗CD38抗体。入组时，患者在末次抗骨髓瘤治疗后60天内发生疾病进展。II期研究（剂量扩展队列）患者纳入标准：免疫调节剂（IMiD）（来那度胺或泊马度胺或两者兼具）、糖皮质激素、PI和抗CD38抗体难治。I期主要终点为安全性和药代动力学，并确定Mezigdomide与地塞米松联合用药时的最大耐受剂量和II期研究的推荐剂量。II期主要终点为根据患者总缓解（OR）率评估I期确定剂量下Mezigdomide联合地塞米松的疗效。次要终点为安全性和其他疗效变量，如缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

I期研究共纳入77例患者，最常见剂量限制性毒性（DLT）反应为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。基于I期研究结果，研究者确定II期Mezigdomide的推荐剂量为1.0mg，与地塞米松联合应用，每天1次，给药21天，随后停药7天，每28天为1个周期。II期研究共101例患者在相同时间内接受了I期确定剂量的Mezigdomide。其中，所有患者均为三重难治性MM，30例（30%）患者既往接受过抗B细胞成熟抗原（抗BCMA）治疗，40例（40%）患者患有浆细胞瘤。最常见不良事件为中性粒细胞减少症（77%）、感染（65%）、贫血（52%）和血小板减少（43%），发热性中性粒细胞减少症发生率为15%。未出现非预期毒性。41%患者达到OR（95%置信区间[CI]，31-51），中位DOR为7.6个月（95%CI，5.4-9.5；数据不成熟），中位PFS为4.4个月（95%CI，3.0-5.5），中位随访时间为7.5个月（范围：0.5-21.9个月）。研究结果显示，Mezigdomide联合地塞米松全口服治疗方案在既往接受过多线治疗的MM患者中疗效良好，治疗相关不良事件主要为骨髓毒性反应。

来自澳大利亚的Jake Shortt教授围绕该研究进行了评述。Jake Shortt教授表示，Mezigdomide理论上是一种IMiD，但其也被称为CELMoD（“cereblon E3连接酶调节剂”缩写）。IMiD是“pre-cereblon时代”基于免疫调节活性的表型检测而开发的，CELMoD是随着对cereblon-IMiD-新底物轴结构生物学的深入了解而合理开发的。

P.G.Richardson教授等人的研究表明，在既往接受过多线治疗和IMiD难治人群中，41%患者应用Mezigdomide达到OR，全口服地塞米松双药联合方案结果令人鼓舞。然而，该方案对中位PFS（4.4个月）影响不大。

尽管Mezigdomide在cereblon表达水平低的细胞中有活性，但它在cereblon完全缺失的情况下无法发挥作用，也无法克服不依赖cereblon的耐药机制。进一步研究将证实Mezigdomide与其他抗骨髓瘤疗法联合应用的安全性和有效性。一项正在开展的III期研究（NCT05519085）比较了Mezigdomide、硼替佐米联合地塞米松与泊马度胺、硼替佐米联合地塞米松在RRMM中的疗效。Mezigdomide与易引起中性粒细胞减少症的药物联合应用可行性低。同时，免疫疗法如双特异性抗体与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）正在给骨髓瘤领域带来巨大变革。由于Mezigdomide具有与其前身IMiD相同的免疫刺激特征，因此它也可能与这些基于免疫效应细胞的疗法进行很好地联合。