IMS专家说丨庄俊玲教授：开拓创新、精益求精，多发性骨髓瘤患者维持治疗的优化之路

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二常见的恶性肿瘤。目前，MM仍然不可治愈，大多数患者会经历复发耐药最终复发的历程，为了尽可能延长患者生存，维持治疗的选择显得尤为重要。北京协和医院庄俊玲教授及其团队的一项“伊沙佐米联合来那度胺作为不适合移植的MM患者的维持治疗方案”研究入选了2023 IMS会议的壁报展示，医脉通特邀庄俊玲教授接受采访，谈谈MM维持治疗的进展。

医脉通：在MM的整体治疗策略中，维持治疗具有很重要的地位。维持治疗方案的选择与患者的预后危险分层密切相关。您和您团队的一项关于MM患者维持治疗方案的研究入选了2023 IMS会议的壁报展示，请您为我们介绍一下该研究，以及高危MM患者应该如何选择维持治疗？

庄俊玲 教授   高危骨髓瘤患者是骨髓瘤领域的关注重点。对于中低危患者，已有成熟的治疗路径并且可以获得良好的疗效。但对于高危患者，如果不能进行移植，维持治疗尤为重要。我国骨髓瘤患者在一线治疗进行移植的患者比例较低，因此维持治疗可以进一步提高疗效，延长无进展生存期（PFS），并加强对骨髓瘤治疗的规范性。

我们团队在IMS会议上投稿了一项真实世界研究，由北京协和医院牵头十家中心共同完成。该研究纳入了新诊断的骨髓瘤非移植候选者，这些患者在完成4-9个疗程的诱导治疗后，达到部分缓解（PR）以上疗效，即进入伊沙佐米单药、来那度胺单药或伊沙佐米联合来那度胺的维持治疗，直到疾病进展（PD）或不能耐受。主要研究终点为PFS，次要终点为缓解率和安全性。三组共纳入200例MM患者，基线特征基本匹配。中期分析结果显示，三组患者的PFS没有显著差异，均未达到50%PD。患者中位年龄61-65岁，说明真实世界中仍有许多患者并未接受自体移植。基线数据显示，双药维持组高危遗传学比例更高，说明真实世界中医生会对高危患者主动选择伊沙佐米联合来那度胺的维持治疗方案。权威指南，如梅奥和NCCN等，也推荐高危患者选择包含蛋白酶体抑制剂的维持治疗。

三组不同维持治疗的患者并未显示出PFS的差异，主要原因有：首先，该真实世界研究存在许多混杂因素，如患者年龄、药物剂量和维持治疗时间等。其次，联合治疗组的不良事件（AE）发生率相对较高，停药率也相应升高。最后，基线数据显示，单药组的高危患者比例较低，患者更年轻。从另一方面来看，这一结果也说明无论选择哪种维持治疗方式，伊沙佐米还是来那度胺，对于高危患者来说并没有明显差异。小样本亚组分析显示17p-患者中，联合治疗可能比单药维持更有效，但需要更长时间随访确认。

此研究主要观察了非移植患者，在移植治疗后的维持阶段仍需要进一步研究来证实。另外，并没有针对不同危险分层的患者设计的临床研究提供明确的指导方案。根据现有数据来看，来那度胺的相关研究数据最多。无论是高危还是低危患者，选择以来那度胺或蛋白酶体抑制剂为基础的维持治疗都是可行的，重点是监测维持治疗过程中的疗效变化。

医脉通：不同危险分层的MM患者需要接受多久的维持治疗？达到什么程度可以尝试停药观察？

庄俊玲 教授    维持治疗的时间是一个重要问题，特别是对于骨髓瘤这种无法治愈的疾病。维持治疗可进一步加深疗效并延长生存时间。本研究显示中位随访两年左右时，大部分患者因PD而停药，约有10%的患者因为不良反应而停药。本研究单中心数据显示，非移植候选者的PFS大约在两年到两年半左右。我们团队开展的另外一项回顾性研究发现，一线治疗后非移植患者接受沙利度胺、来那度胺和硼替佐米作为维持治疗，只有约1/4到1/3的患者能够维持治疗超过两年。因此，维持治疗的时间尚无定论，建议的原则是能够维持治疗多久就维持治疗多久，直到疾病进展。

在维持治疗过程中，需要定期监测患者的情况。按照我们中心的经验，对于达到CR和严格CR（sCR）的患者，建议每年进行一次微小残留病（MRD）监测，以确定患者是否达到持续MRD阴性。MRD阳性说明疾病离复发不远了。有研究显示，如果在移植后连续三年达到MRD阴性，使用来那度胺和安慰剂维持的患者PFS没有差别。这表明如果患者维持治疗3年并且持续达到MRD阴性，可尝试停药。在临床实践中，我们针对一部分患者采取了这种策略。

医脉通：结合您的临床经验，您认为MM的维持治疗还存在哪些困难？未来应如何发展？

庄俊玲 教授   关于维持治疗的困难，首先是药物长期治疗过程中的AE管理。由于维持治疗的目标是降低毒性、提高安全性，使患者长期用药。因此，减少AE的发生非常重要。我们中心有专职研究护士负责随访患者并及时处理AE，解读化验结果和进行健康宣教。这对维持治疗的依从性和延长PFS至关重要。对于高危患者，即使在深度缓解的状态下，仍然更快复发。密切随访高危患者，对及时发现复发非常重要。

在此建议患者接受规范诊疗和定期随访，这一点对于慢性、不可治愈的肿瘤来说非常重要。另外，本中心研究显示CR患者中达到骨髓流式MRD阴性的患者大约占40%-50%。因此，连续进行MRD监测对于预测患者的复发非常重要。

此外，对于高危患者，还需要加强维持治疗阶段的临床研究，尝试不同药物组合。例如，有研究分析了CD38单抗联合来那度胺在移植后患者的维持治疗疗效。然而，目前在高危患者中进行临床实验的比例非常少，因此从现有研究中得出高危患者的维持治疗策略仍然困难。但未来一定会在这组患者上尝试更多的组合治疗，如以来那度胺为基础的联合方案，与CD38单抗以及其他免疫治疗的联合。

未来，还需加强MM各个阶段的治疗强度，包括诱导治疗的进一步加深疗效。自体移植仍是不可替代的巩固手段，对于非移植MM患者，在维持治疗阶段如何进一步加强治疗也是一个重要问题。另外，随着细胞治疗和新药不断研发，复发后患者的治疗也有更多的选择，这将使惰性肿瘤可以获得更深度的缓解，达到更长的生存，使我们越来越接近对于这个疾病的终极目标——治愈。

庄俊玲 教授

主任医师，博士生导师

北京协和医院血液内科

亚洲骨髓瘤工作组（AMN）委员

北京围手术期学委会血液专委会副主委

北京医学会血液学分会青委副主委

美国MD Anderson骨髓瘤/淋巴瘤中心访问学者

美国Vanderbilt University 访问学者

Travel Award，美国血液学学会（ASH）

Young Investigator Award，美国骨病和矿物研究学会（ASBMR）

Blood等中英文杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金，北京自然科学基金，首都卫生发展基金等

《Leukemia Research》编委，《中华血液学杂志》通讯编委、优秀审稿人，《中华内科学杂志》编委，英文摘要编辑，《协和医学杂志》编委