非布司他降尿酸又护肾，CKD伴高尿酸血症患者的最佳选择

慢性肾脏病（CKD）会使患者肾功能受损，影响尿酸排泄，合并高尿酸血症。一些研究证实，高尿酸血症会加速肾脏疾病进展，使血管微循环受损，导致内皮功能障碍。但另有一些研究证实，降低尿酸仅能减少高尿酸血症相关关节炎（痛风）的发生风险，并不会降低CKD患者的肾病进展风险。那么，对于CKD合并高尿酸血症患者，降低尿酸是否仅限于降低痛风的发生风险呢？

近期，Scientific reports发布了一项研究报告，该研究表明，非布司他不仅可以降低CKD合并高尿酸血症患者的尿酸，还可以降低患者肾病的进展。

研究设计

这是一项随机对照研究，旨在明确非布司他对于CKD合并无症状高尿酸血症患者的疗效。研究的纳入标准为:①CKD 3~4期患者，合并无症状高尿酸血症；②入组前接受过至少3个月的肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RASi）的治疗；③纳入研究前3个月肾功能处于稳定状态。排除标准为活动性感染、急性肾损伤、晚期恶性肿瘤、非布司他过敏以及3个月内有住院史的患者。

纳入研究的患者将分为非布司他组和标准CKD治疗组，两组之间最大的差异为非布司他组接受标准CKD治疗时，还接受了非布司他（40mg/d）的干预。

研究的主要终点为血清非对称性二甲基精氨酸（ADMA，一种评估内皮功能障碍的生物标志物）、血清尿酸和估算肾小球滤过率（eGFR）；次要终点为尿白蛋白肌酐比（UACR）和C反应蛋白（CRP）。

研究结果

共计入组82例患者，非布司他组和标准CKD治疗组各42例，两组之间在性别、年龄、血压、肾功能、合并症（高血压、糖尿病、肾结石等）、药物干预方面无显著差异。

随访8周后，非布司他组患者的血清尿酸水平显著下降（-3.4 vs -0.35mg/dL; P＜0.001）。然而，在ADMA、UACR、eGFR方面两组之间无显著差异（图1 A、B）。

图1 研究的主次要结果

亚组分析发现，在血尿酸显著降低的患者（n = 70）中，eGFR发生显著增加，具体而言，eGFR从基线的30.6±10.1ml/min/1.73㎡，增加至32.7±12.5ml/min/1.73㎡（P = 0.022），而血尿酸未显著下降组则没有类似发现。亚组分析进一步表明，在血尿酸显著下降的患者中，非布司他组患者的eGFR发生显著增加（2.01ml/min/1.73㎡；95% CI，0.31~3.7），显著高于标准CKD治疗组（0.04ml/min/1.73㎡；P = 0.030；图1 C）。

在安全性方面，仅发生两例与非布司他相关的不良事件，具体而言为皮疹（已自行缓解）和轻度肝功能异常¹。

研究讨论

该研究提示，对于合并无症状高尿酸血症的CKD 3~4期患者，非布司他似乎是最好的降尿酸药物¹。

事实上，无症状高尿酸血症CKD患者该不该接受降尿酸治疗尚存争议。争议的主要原因为降尿酸治疗起始的指征。从机制上而言，尿酸水平过高是CKD进展和心血管疾病进展的潜在危险因素。尿酸可以诱导氧化应激，激活肾素-血管紧张素系统、促进肾间质转化和内皮功能障碍，从而使肾功能下降，并增加心血管疾病的发生发展风险。在动物模型中，降尿酸药物可以在显著降低尿酸的同时，降低小鼠的肾脏疾病进展风险。这似乎证明了，只要CKD患者的血尿酸水平较高，就应该起始降尿酸治疗 ¹。

而在一些小型随机对照研究中，对于透析患者，降尿酸药物可以改善内皮功能障碍和炎症标志物，但不能改善残存肾功能。在一些观察性研究中发现，早期CKD合并无症状高尿酸患者在接受非布司他治疗后，并不能延缓患者的肾病进展。FREED研究表明，非布司他或可减轻肾病进展，但与尿酸的降幅相关；同时该研究还发现，对于老年CKD患者，非布司他的疗效较低。因此有学者指出，结合降尿酸治疗的不良事件发生风险，降尿酸治疗的起始指征应该是患者出现痛风或高于特定水平，而非正常尿酸水平的上限 ¹。

中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识指出，目前，对于合并无症状高尿酸血症的CKD患者，降尿酸的起始治疗阈值仍有争议，需要未来的进一步研究来确定。对于降尿酸治疗对肾脏的益处也需要更多高质量、大样本的随机对照研究来证实²。

总的来说，对于合并无症状高尿酸血症的CKD患者，降尿酸治疗是有益于延缓患者的肾脏疾病进展，甚至硬终点，研究人员认为，降尿酸的起始治疗或为非布司他。