主任谈肝病｜新维度新认识，解码4种非经典的HBV标志物

导读

HBV cccDNA、HBV pgRNA（乙肝病毒前基因组RNA）和HBcrAg（乙肝核心相关抗原）是有别于经典的HBV DNA和乙肝五项指标的乙肝病毒标志物，而qAnti-HBc（乙肝核心抗体定量）相对于原有的定性检测也有了全新的意义。提高对这些乙肝病毒标志物的认识，有助于我们更深刻地理解乙肝发病机制的复杂性、治疗的长期性，使我们能够从一个全新的维度去掌握患者的病情，评估疗效和转归。

一、HBV cccDNA

HBV cccDNA全称为乙肝病毒共价闭合环状DNA，存在于肝细胞核内。其生物学意义在于，作为病毒转录的模板在RNA聚合酶作用下进行信号转录，产生3种亚基因组RNA，用于合成病毒蛋白，补充病毒来源。

慢性乙肝经核苷（酸）类药物治疗，大多数患者具有良好的病毒学应答，但少数患者会存在持续性的或间歇性的低病毒血症。低病毒血症是乙肝病毒本身的生物学特性之使然，HBV cccDNA是低病毒血症的根源之所在，这是因为核苷（酸）类药物对cccDNA无抑制作用。cccDNA的自然衰减时间漫长，慢性乙肝的临床治愈或病毒学治愈完全取决于cccDNA能否被彻底清除。

检测HBV cccDNA对评估抗病毒效果，并最终确定是否停药具有重要意义。但由于cccDNA主要存在于肝细胞核内，无法常规开展肝组织的HBV cccDNA检测。有学者研究发现， 通过结合荧光定量PCR和原位杂交技术，可以在外周血单个核细胞检测到HBV DNA和cccDNA。但其实际意义仍有待进一步验证。

二、HBV pgRNA（乙肝病毒前基因组RNA）

HBV pgRNA由HBV cccDNA直接转录产生，存在于有包膜的RNA病毒颗粒和无包膜的核衣壳内，HBV pgRNA有三种形式存在，即：全长pgRNA、剪接型pgRNA和3’端截断型pgRNA。对血清HBV pgRNA水平的检测可以更深入地了解乙肝病毒的复制情况，预判乙肝的疗效和转归。

HBV pgRNA可以间接反映HBV cccDNA的载量和活性，因而使接受核苷（酸）类似物（NAs）患者的cccDNA转录活性监测成为可能，可以更精确地评价抗病毒治疗效果，核苷（酸）类药物的停药有了新的客观依据，HBV pgRNA转阴者可以更安全地停药。HBV pgRNA也可预测抗病毒效果，核苷（酸）类药物抗病毒治疗早期HBV pgRNA有明显下降者，HBeAg有更高的转阴率；接受聚乙二醇干扰素治疗的HBeAg阳性患者，HBsAg的转阴率随着HBV pgRNA水平的下降而提高。

目前用于定量检测血清HBV RNA的技术主要为基于TaqMan探针法的逆转录-定量聚合酶链反应，实时恒温扩增检测技术也用于血清HBV RNA的检测。但目前对血清HBV pgRNA尚无统一的检测方法，市面上现有的商品化定量检测试剂也无统一标准，故临床上尚不能普遍开展血清HBV pgRNA检测。

三、HBcrAg（乙肝核心相关抗原）

HBcrAg由HBV cccDNA转录而来，包含HBeAg、HBcAg和p22cr三种蛋白质，检测的是共有的149个氨基酸序列。HBcrAg的检测法有化学发光酶免疫分析（CLEIA）法。

对于HBcrAg的临床意义，我国有学者分析认为：HBcrAg可用于评估疗效，HBeAg阴性患者在抗病毒治疗HBV DNA低于检测下限后，HBcrAg可作为评价疗效的替代指标，间接了解cccDNA的载量和复制活性；HBcrAg可作为乙肝自然史的判断指标，免疫耐受期HBcrAg水平较高，而免疫清除期和非活动HBsAg携带状态HBcrAg水平较低；HBcrAg可以评估预后，在抗病毒治疗应答中HBcrAg下降的幅度和强度可能有助于预估肝癌的发生率，HBcrAg无变化或水平较高者，肝癌的发生率较高。HBcrAg对肝癌术后的复发也有一定预测价值，研究发现，HBcrAg基线水平>4.8 log U/ml的患者，两年肝癌复发的危险比接近9。

四、qAnti-HBc（乙肝核心抗体定量）

qAnti-HBc（乙肝核心抗体定量）有别于传统的核心抗体定性检测，通过具体的定量检测可以更深入地了解到乙肝核心抗体与其他乙肝标志物消长的关系以及与肝脏炎症和纤维化之间的关系。qAnti-HBc可采用双抗原夹心法检测。

研究表明，接受抗病毒治疗的HBeAg阳性患者，如果qAnti-HBc的基线水平较高常提示有较高的HBeAg/HBeAb转换率；患者qAnti-HBc水平较高（≥3 log IU/ml），核苷（酸）类药物停药后临床复发的风险较低；患者如果接受免疫抑制治疗，HBV再激活的风险也较高。

慢性乙肝患者初治时如果丙氨酸氨基转移酶正常或轻度升高，qAnti-HBc与肝脏炎症呈正相关。qAnti-HBc 4.5 log IU/ml可作为肝脏中度至重度炎症的诊断阈值，qAnti-HBc降低与肝脏炎症缓解呈正相关，qAnti-HBc较高者可能存在更活跃的炎症反应和纤维化。据此，对于转氨酶未达到抗病毒标准的慢性乙肝患者，可参考qAnti-HBc水平决定是否采取抗病毒治疗措施。