毕楠教授：大分割放疗有望突破LS-SCLC桎梏，局部联合全身治疗助力NSCLC更长生存

作为肺癌领域的年度盛典，2023年世界肺癌大会（WCLC）已于近日在新加坡落下帷幕。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的专家学者参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队开展的一项关于大分割放疗治疗局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC)的研究成果成功入选本次WCLC大会Mini Oral环节，医脉通特邀毕楠教授分享该研究的背景及主要结果。同时，毕楠教授作为WCLC会议转移性非小细胞肺癌局部治疗与靶免联合治疗专场的主席，为我们介绍了这一热点专场的重要研究进展。

医脉通：本次WCLC会议上，您主导的大分割对比常规分割治疗LS-SCLC的研究入选Mini Oral，能否请您为我们介绍一下该研究的背景及主要结果如何？

毕楠教授：放射治疗在SCLC中发挥着重要作用，尤其是在LS-SCLC中，同步放化疗更是标准治疗方案，约20%的LS-SCLC患者通过同步放化疗能够获得根治。当前LS-SCLC的标准放疗方案为总剂量45Gy，1.5 Gy/次，2次/天，1周5天，共三周。这一方案源于上世纪90年代《新英格兰医学杂志》上发表的一项多中心研究，INT 0096研究显示，该方案对比1.8 Gy/次，1天1次的常规分割方案，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）具有明显获益。

但在当时那个年代，诊断技术不够精确，放疗设备和技术落后，常规分割的剂量不足，无法做到现今的60Gy以上，因此，在当时的条件下，超分割短程放疗相较于常规分割放疗是一个更好的治疗选择。随着放疗技术的进步，我们能够更精准地照射肿瘤区域，靶区剂量分布的适形度不断提高，可以更好地保护周围正常组织器官，患者的不良反应明显下降。我们的治疗理念也发生很大变化，在延长患者生存期的同时也更加关注患者的生活质量。因此在这种大背景下，常规分割的剂量可以进一步提高。

随着放疗发展逐渐精准化，立体定向放疗和大分割放疗已成为放疗领域的先进技术。近期Lancet Oncol和Journal of Clinical Oncology发表的两项III期随机对照研究显示，高剂量常规分割放疗对比大分割放疗疗效无显著差异，但高剂量常规分割放疗时间较长，为6-7周，而大分割放疗仅需3周。

于是我们假设在两者毒副作用相似的情况下，为降低毒副作用，将1天照射2次的方案改为1天照射1次，比较为期3周的大分割放疗（HypoRT）与为期6周的常规分割放疗联合化疗（ConvRT）对LS-SCLC患者是否同样安全有效。从另一个角度而言，在疗效相似的情况下，HypoRT的疗程相较于ConvRT缩短了一半，也证明了HypoRT的高效性，大大方便了患者。

这项研究是由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院王绿化院长牵头开展的全国多中心研究，从2016年11月至2022年12月，共纳入了国内16家医院的540例患者。入组患者随机接受45 Gy/15 F、3Gy/次、为期 3 周的HypoRT或60 Gy/30 F、2Gy/次、为期 6 周的ConvRT。主要终点是OS。次要终点包括PFS、局部PFS和安全性。

我们在本次WCLC大会上报告了该研究的初步安全性结果以及治疗的完成度。结果显示，在新放疗技术的保驾护航下，HypoRT对比ConvRT毒副反应相似，三级及以上的不良反应发生比例并不高，两组无显著性差异（ConvRT组3、4、5级治疗相关不良事件发生率分别为48.3%、13.4%和0.7%，HypoRT组分别为40.6%、9.2%和0.8%；ConvRT组3、4、5级非血液学毒性发生率分别为6.7%、0.7%和0.7%，HypoRT组分别为8.8%、1.5%和0.4%）。5级治疗相关不良事件也较少，共4例，其中ConvRT组2例死于急性放射性肺炎，HypoRT组2例死于血小板减少症和迟发性食管炎。

此外，在治疗完成度方面，两组都够达到了90%左右的放疗完成率；HypoRT组的化疗完成度略优于ConvRT组，但无显著性差异。随着随访时间的延长，未来我们会继续公布进一步的疗效数据和安全性数据。

毕楠教授进行口头报告

医脉通：在精准医疗背景下，您认为该研究结果对目前的临床实践有何指导意义？

毕楠教授：首先，3周的超分割放疗方案是目前LS-SCLC的标准治疗，但由于操作困难，大多数患者需要每日前往医院接受2次治疗，且每次间隔6个小时以上，这对患者和医院而言均具有不便性，使得超分割放疗方案在世界范围内的应用率不足50%。因而，既能减少每日治疗次数，又能缩短疗程的新方案对患者和医院而言都是一个非常便捷和高效的选择。同时SCLC是一种增殖较快的肿瘤，疗程缩短也有可能会为患者带来更大的疗效获益。

其次，免疫治疗在肺癌领域已经取得了突破性进展，免疫治疗联合化疗已成为治疗广泛期SCLC的一线标准治疗。但在LS-SCLC中，一项已完成的II期随机对照临床研究显示，同步放化疗后双免巩固治疗的疗效与对照组对比并没有带来进一步的获益。一方面这可能与免疫治疗强度较强、完成率较低相关。另一方面，该研究的亚组分析结果显示，在1天2次的短程放疗中，免疫巩固治疗组的疗效显著优于对照组，而在长程放疗（常规分割放疗）中，免疫巩固治疗组的获益并不明显。从作用机制来看似乎有迹可循，目前认为放疗对免疫治疗的影响相对比较复杂，可能正向也可能负向，尤其是在长程放疗后，可能导致淋巴细胞下降，形成不利于免疫作用的微环境。我们也正在开展相关的探索性II期临床研究，以评估短程放疗联合免疫治疗在SCLC中的协同作用。

医脉通：您还担任了本次WCLC大会局部治疗与靶免联合治疗专场的主席，请您介绍一下在这个专场有哪些重磅研究值得关注？

毕楠教授：在本次WCLC大会上，我有幸受邀担任了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）局部治疗与靶免联合治疗专场的主席。局部治疗与全身治疗相结合是近年免疫/靶向时代在IV期NSCLC中的重要探索方向。尤其是对于Ⅳ期寡转移的患者，经过放疗或手术等积极的局部治疗，患者可以获得更好的生存获益。

在今年的会场中我认为有几个研究非常具有借鉴价值。其中一项为多病灶SBRT联合双免一线治疗转移性NSCLC的多中心COSINR研究，该研究的入组患者多以PD-L1中低表达（82%）为主。结果显示该方案的安全性非常好，3级及以上的不良反应发生率非常低，并且患者的中位OS达到了34个月，获得了非常好的临床疗效。分层分析显示，PD-L1阳性患者的疗效略优于PD-L1阴性患者。

另一项BRIGHTSTAR研究评估了TKI联合局部巩固治疗用于初治的ALK突变NSCLC，局部治疗以放疗为主，也有部分患者接受手术治疗或者射频消融治疗。结果显示联合治疗的安全性较好，三级及以上的不良反应发生率较低。在疗效方面，联合治疗组3年PFS率接近70%。该研究还发现，所有病灶的肿瘤负荷是影响预后的最主要因素，即总体肿瘤体积越小，预后越好。此外，该研究还将局部治疗所有病灶与局部治疗部分病灶的疗效相对比，前者疗效显著提高，风险比（HR）下降显著。

还有一项有意思的研究评估了伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者应用或不应用奥希替尼后认知功能的变化。这项汇总分析主要来自于两项设计非常相似的II期研究，旨在探索伴有脑转移的EGFR突变NSCLC在三代奥希替尼靶向治疗的基础上，对比放射治疗早加入和晚加入的疗效及毒副作用。汇总分析结果显示出较好的安全性。无论是奥希替尼单靶组，还是奥希替尼联合放疗组，在患者自我认知评分中，半年内神经认知功能明显下降，两组的评分无显著性差异。奥希替尼单靶组评分下降的比例略高，该结果不同于我们既往的认知，这也提示我们神经认知功能的评价十分复杂，患者年龄、药物治疗、评价的客观性等都可能影响研究结果。因而在未来的前瞻性随机对照临床研究设计中，如何更加准确地评价患者的神经认知功能状态，真实地反映研究结果是由局部治疗还是全身治疗导致的，这些都是需要特别关注的问题。

总体而言，本专场亮点纷呈，内容丰富，为未来开展更大样本的II期、III期前瞻性随机对照临床研究提供了新的思路和例行依据。

毕楠教授担任专场主席