聚焦热点，智慧满堂：着眼B细胞肿瘤患者，追寻治疗最优解

高质量的文献是血液领域医生学习的重要窗口。为进一步推动我国血液病学科发展，百济聚焦临床需求，开设“血液学术月评”活动，每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评。本期邀请贵州医科大学附属医院赵鹏教授作为会议主席，并邀请多位专家分别对3篇经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、多发性骨髓瘤（MM）领域的新发文献进行深度解读与点评，内容整理如下。

主席致辞

赵鹏 教授   本期“血液学术月评”以“聚焦患者，重塑未来”为主题，重点关注B细胞疾病的治疗。随着医疗技术的进步，新型治疗方式层出不穷，化疗、靶向免疫治疗等均对B细胞肿瘤有较好疗效。新药的不断涌现也从根本上改变治疗格局。今天非常荣幸能邀请血液领域著名的专家和教授，通过深入解读相关文献并就问题进行探讨，以期为临床治疗提供更好的指导。

复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤领域进展

乔立娇教授：帕博利珠单抗联合异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤：一项多中心、非随机、II期临床试验^[1]

背景：自体造血干细胞移植（AHSCT）是复发/难治性（R/R）cHL的标准治疗方法，AHSCT前通常需行二线挽救化疗。异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷联合（ICE）为首选二线方案。帕博利珠单抗在接受过多线治疗的R/R cHL患者中已证实有效。同时，检查点抑制剂和细胞毒性化疗联合治疗也被证明是安全的。因此，本研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗在适合移植的R/R cHL患者中的有效性及安全性。

方法：研究在5家美国研究中心进行，纳入年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组体能评分为0或1分、在一线或二线治疗后经活检证实为R/R cHL的患者，且符合AHSCT条件。患者接受2个周期的帕博利珠单抗（200mg d1）与ICE化疗，21天为一个周期，随后进行干细胞动员和采集，再进行1个周期的帕博利珠单抗单药治疗，随后进行FDG-PET/CT疗效评估。主要终点为完全缓解（CR）率。

结果：共42例患者入组，其中37例患者的疗效可评估，中位年龄为34岁，CR率为86.5%，客观缓解率（ORR）为97.3%，部分缓解（PR）率为10.8%。中位随访24个月，2年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为87.2%和95.1%（图1，图2）。所有接受干细胞采集的40例患者均获得足够的自体移植干细胞数量。除了可能与植入综合征和帕博利珠单抗相关的呼吸衰竭发作外，未出现与帕博利珠单抗相关导致患者延迟治疗的自身免疫事件。

图1 所有患者的PFS

图2 所有患者的OS

结论：与既往单纯化疗方案相比，帕博利珠单抗与常规ICE化疗同时给药是R/R cHL患者耐受良好且有效的治疗策略，CR率较高。未来可在适合自体干细胞移植的R/R cHL患者中进行进一步的研究。

专家点评

刘家卓教授

四川大学华西医院 

该研究应用帕博利珠单抗联合ICE方案治疗cHL疗效较好，现已被多个研究中心应用于临床。有研究显示，应用帕博利珠单抗后进行PET/CT评估，若患者未达CR或PR，再加入ICE方案，也可提高患者获益。但本研究使用的联合方案起效更快，疗效更佳，疗程更短。帕博利珠单抗治疗R/R cHL疗效佳，单药应用也可获得较高CR率。与二线方案联合后，CR率明显提高。ICE方案相对温和，患者耐受性较好。对于R/R cHL，帕博利珠单抗联合化疗方案可使大多数患者达CR，为后续移植创造机会。对于移植后的维持治疗目前尚无定论，考虑经济学因素后，大部分中心仍选用帕博利珠单抗进行维持治疗，维持治疗方案的探索或可成为未来研究方向。

老年B细胞急性淋巴细胞白血病领域进展

赵梅教授：Mini-hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗治疗新诊断老年Ph－B-ALL：——一项II期开放标签研究的长期预后^[2]

背景：奥加伊妥珠单抗（INO）是一种抗CD22抗体-药物偶联物，在B-ALL中具有较强活性且较常规化疗药物骨髓抑制更轻。贝林妥欧单抗是一种双特异性T细胞衔接分子，在R/R B-ALL中具有较好的疗效。为了进一步改善老年B-ALL患者的预后，本研究旨在探寻Mini-hyper-CVD和INO联合或不联合贝林妥欧单抗治疗≥60岁B-ALL患者的疗效。

方法：该研究自2011年11月11至2022年3月31日在安德森癌症中心进行，纳入体能状态评分≤3分，心脏、肝肾功能正常且年龄≥60岁、新诊断、费城染色体阴性（Ph－）的B-ALL患者。前49例患者治疗方案为Mini-hyper-CVD（诱导期和奇数周期应用环磷酰胺、地塞米松和长春新碱，未使用蒽环类药物；偶数周期应用甲氨蝶呤和阿糖胞苷）联合INO。从第50例患者开始，治疗方案改为Mini-hyper-CVD联合INO+贝林妥欧单抗。该研究主要终点为PFS，次要终点为安全性。

结果：研究共纳入80例患者，中位年龄为68岁，49例患者接受Mini-hyper-CVD联合INO治疗，31例接受Mini-hyper-CVD联合INO+贝林妥欧单抗治疗。中位随访92.8个月，中位PFS为40.9个月，2年和5年PFS率分别为58.2%和44.0%（图3）；中位OS为45.0个月，2年和5年OS率为63.6%和46.0%（图4）。74例可评估疗效的患者中有73例（99%）达缓解，其中66例（89%）达CR。此外，患者早期缓解率高，有67例（91%）在第1周期后达缓解。

图3 所有患者的PFS

图4 所有患者的OS

接受和未接受贝林妥欧单抗治疗的患者的中位随访时间分别为29.7个月和104.4个月，接受贝林妥欧单抗治疗患者的中位PFS和中位OS均为56.4个月，高于未接受贝林妥欧单抗治疗患者（中位PFS为34.7个月，中位OS为40.9个月）。所有患者5年非复发死亡率（NRM）为40.5%，5年累积复发率（CIR）为17.4%。相较未接受贝林妥欧单抗治疗组，接受治疗组3年NRM与3年CIR均更低（31.5% vs 33.3%；11% vs 16.7%）。所有患者中，最常见的3-4级不良事件（AE）为血小板减少症（78%）和发热性中性粒细胞减少症（32%），8%的患者出现肝窦阻塞综合征。无患者因毒性停用贝林妥欧单抗。

结论：对新诊断的Ph－B-ALL老年患者，Mini-hyper-CVD联合INO±贝林妥欧单抗方案耐受性良好，改善患者生存。INO联合贝林妥欧单抗有望降低化疗强度、进一步降低老年Ph-B-ALL患者的缓解期死亡率。

专家点评

黄伟教授

华中科技大学附属同济医院

该研究提到的mini-hyper-CVD联合贝林妥欧单抗的方案，未来可推广至年轻患者。基于现有研究结果，靶向治疗效果优于传统化疗，传统化疗联合靶向治疗或成为未来的主流方案。当前，分子靶向治疗多选择CD19和CD3作为靶点。其中靶向CD19和CD3的双特异性抗体药物相较CAR-T治疗在临床应用更为便利；相较ADC药物，移植后肝小静脉闭塞病等不良反应较少，在老年群体耐受性好，是未来重点研究方向。但双抗药物可能导致免疫球蛋白降低，临床上可预防性给予抗感染药物。

复发/难治性多发性骨髓瘤治疗领域进展

黄利军教授：高剂量卡非佐米（CFZ）具有更高的抗肿瘤活性，并通过抑制蛋白酶体复合物的β2和β1亚基恢复低剂量卡非佐米（CFZ）耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗应答^[3]

背景：低剂量卡非佐米（CFZ）可选择性地靶向β5亚基，高剂量还可同时抑制β2和β1亚基，但可能会增加细胞毒性。含CFZ的治疗方案在复发性/难治性（RR）MM中显示出抗MM活性，包括Kd（CFZ+地塞米松）、KRD（CFZ+来那度胺+地塞米松）、D-Kd（达雷妥尤单抗+CFZ+地塞米松）等方案。目前，CFZ的最佳剂量、与蛋白酶体亚基抑制特征之间的关系仍有待探索。本研究旨在分析不同剂量CFZ治疗RRMM对蛋白酶体复合物亚基的抑制情况以及高剂量CFZ联合治疗RRMM的临床疗效和安全性，此外，评估CFZ剂量递增治疗在对低剂量CFZ治疗耐药的RRMM患者中的疗效。

方法：首先，纳入103例患者并采集CFZ治疗前、后3h的外周血单个核细胞（PBMC）样本进行分析。其次，纳入114例接受CFZ联合方案治疗的患者进行分析。第三，纳入16例因低剂量CFZ治疗后出现进展的RRMM患者，予以CFZ剂量递增治疗。主要终点为MM相关数据、缓解情况、AE和生存结局。

结果：103例RRMM患者的PBMC样本分析结果显示，蛋白酶体复合物亚基活性随着CFZ剂量的增加而降低，在所有剂量水平下，对β5c+i的抑制最强，其次是β2c+i和β1c+i。在总蛋白酶体抑制方面，CFZ 56 mg/m²的抑制率显著高于27 mg/m²（中位残留总蛋白酶体活性：55.0% vs. 33.2%，P=0.019）。

在114例接受含CFZ治疗方案的RRMM患者中，36例患者接受了高剂量CFZ治疗，78例患者接受低剂量CFZ治疗。中位随访时间为15.6个月，72例患者达PR或更佳。在接受Kd方案治疗的患者中，高剂量CFZ的ORR显著高于低剂量（73.8% vs. 15.4%，P=0.003）（图5）。在整个队列中，接受高剂量CFZ的患者的中位无进展生存（PFS）显著高于接受低剂量CFZ的患者（11.7 vs. 4.5，P=0.007）（图6）。最常见≥3级的非血液学AE为心脏毒性和呼吸道感染。在整个队列中，高剂量CFZ治疗患者≥3级血液学AE的发生率未显著高于低剂量治疗患者。

图5 Kd组患者的ORR

图6 总体患者的PFS

CFZ剂量递增治疗研究结果显示，至缓解中位时间0.7个月后，9例（56%）患者在高剂量CFZ治疗后重新达PR或非常好的部分缓解（VGPR），6例（38%）达轻微缓解（MR），临床获益率为94%。中位随访13.0个月后，高剂量CFZ治疗的中位PFS为4.4个月，中位OS为8.9个月。CFZ剂量递增至高剂量后，6例患者出现≥3级非血液学AE，其中肺炎较常见，仅1例患者出现≥3级心脏毒性。此外，不同剂量水平的CFZ给药前、后3h的连续PBMC样本分析结果显示，CFZ剂量增加至36 mg/m²，β2c+i亚基活性被抑制。

结论：本研究证明CFZ的最佳剂量应为≥36 mg/m²。高剂量CFZ通过共同抑制β2和β1蛋白酶体亚基表现出更有效的蛋白酶体复合物抑制作用，与低剂量CFZ治疗相比，高剂量CFZ治疗组患者的中位PFS更长，ORR更高。对低剂量CFZ治疗耐药的患者也可通过增加CFZ剂量重新获得临床缓解，为MM患者的精准治疗提供了思路。

专家点评

黄娟教授

四川省人民医院

目前，卡非佐米在临床应用较多，该药物在高危或存在髓外病变的患者中疗效确切、耐受性良好。与化疗药物联用可清除髓外的病灶，提高CR率。未来可探索更多联合方案以提升疗效。关于卡非佐米的剂量问题，低剂量的卡非佐米安全性相对较好；应用高剂量卡非佐米时需做好心脏毒性的监测，可采取预防性的措施以降低心脏负荷，相应减少心脏AE的发生。