【BV不一样】杀伤机制+1，揭开BV旁观者杀伤效应的神秘面纱

由“魔法子弹”构想萌芽的抗体偶联药物（ADC）已成为高效的癌症治疗策略，旨在通过单克隆抗体将化疗药物靶向表达肿瘤细胞的抗原，从而扩大化疗药物的治疗窗口。ADC主要由单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物组合而成，根据组成的药理学特征使得不同的ADC具有一些特定的临床特性。在部分ADC药物中会出现“旁观者杀伤效应“，即有效载荷可以穿过肿瘤细胞膜，杀死附近的癌细胞¹。2011年靶向CD30的ADC维布妥昔单抗（BV）获批上市，其优势结构将ADC经典杀伤机制与旁观者杀伤效应有机结合，为CD30+淋巴瘤的患者带来了高效靶向的治疗方案，助力实现患者长生存高缓解的治疗目标。

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部分ADC药物中会出现“旁观者杀伤效应“，即有效载荷可以穿过肿瘤细胞膜，杀死附近的癌细胞

具有膜渗透性的单甲基奥瑞他汀E和蛋白酶可裂解的连接子是BV组成部分，两者的结合为BV发挥旁观者杀伤效应提供了结构和药理学基础。

BV在体内发挥ADC经典杀伤机制，同时结合特征性旁观者杀伤效应，为CD30+淋巴瘤患者带来高效靶向的治疗方案。

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一、ADC的隐藏机制——旁观者杀伤效应

ADC具有特异性和高效性，然而ADC的效力也受到肿瘤分布不佳及表达抗原的细胞异质性的影响，而旁观者杀伤效应则可以助力克服这些限制。ADC与肿瘤中的特异性抗原细胞结合，通过内化并释放有效载荷，其中一部分杀死了抗原阳性细胞，其余一部分扩散并杀死了抗原阴性的细胞，导致旁观者杀伤效应²。

并不是所有的ADC药物都具有旁观者杀伤效应，其产生主要与可裂解的连接子和疏水性的有效载荷相关。首先，抗体与连接子之间要具有化学稳定性，以防止ADC过早释放有效载荷，导致对健康组织造成损害。其次，对于不可裂解的连接子来说只有进入肿瘤细胞的溶酶体后才会释放有效载荷，存在释放率低的问题，并且因为其代谢的有效载荷是带电荷的氨基酸残基形式，无法有效地穿过细胞膜，因此不会产生旁观者杀伤效应。但对于可裂解的连接子来说，即使内化过程不顺利也可以释放有效载荷，并且其形式为完整的细胞毒性分子^1,3。最后，细胞内释放的有效载荷必须体现特定的生化特征 ，具有亲脂性、疏水性和不带电荷，以表现出膜渗透性，进而穿过细胞膜扩散并到达邻近细胞，实现旁观者杀伤效应³。

图1 具有和不具有旁观者杀伤效应的ADC示意图

二、 BV的结构优势——“旁杀”效应的药理学基础

BV是2011年获得FDA批准上市的靶向CD30的ADC。BV由CD30单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和连接两者的二肽（瓜氨酸-缬氨酸）接头组成⁴。

图2 BV的结构组成

MMAE是海兔毒素10（Dol-10）的一个衍生物，Dol-10提取自海洋生物海兔，其生物活性比大多数已知的抗癌药物更有效（小鼠PS白血病细胞，ED50= 4.6×10^-5μg/mL）。MMAE主要通过组织微管蛋白聚合抑制细胞分裂，导致细胞生长停滞、诱导细胞凋亡^4,5。一项研究对肿瘤模型中血浆ADC、血浆MMAE和肿瘤内释放MMAE的平行测量表明，肿瘤内释放的MMAE浓度与抗肿瘤活性最相关，释放的MMAE在体内杀死CD30+细胞和CD30-细胞，而另一种膜渗透性较低的有效载荷MMAF则缺乏这种能力⁶。瓜氨酸-缬氨酸二肽接头是一种酶共轭可裂解的连接子，在循环中具有一定的稳定性，防止有效载荷过早释放⁷ ，其可裂解的特性也是MMAE完整释放并发挥特性的前提。两者的优势组合为BV发挥旁观者杀伤效应提供了结构和药理学基础。

图3 BV的细胞毒性有效载荷MMAE和连接子的结构

一项研究建立了模拟生殖细胞肿瘤（GCT）的体外共培养模型，检测暴露于BV和未结合MMAE后的细胞活力、增殖和凋亡情况。结果显示，BV可消除CD30+GCT27 EC细胞系的细胞活力，并发挥显著的时间依赖性抗增殖和促凋亡活性。CD30-胎盘绒毛癌细胞（JAR）细胞单独培养对BV几乎没有反应，而在与CD30+GCT27细胞共培养时，BV会诱发明显的剂量依赖性细胞毒性。结果显示，BV对CD30+和CD30-的GCT亚群都具有有效的抗增殖和促凋亡活性⁸。

图4 不同细胞BV暴露后的细胞存活数（*p＜0.05）

三、BV的杀伤机制——经典+“旁杀”多维出击

BV作为首个顺利上市并取得临床获益的淋巴瘤ADC药物，上市十余年在CD30+淋巴瘤领域不断开疆拓土持续累积临床有效数据，其历久弥新的原因在于ADC先进的经典杀伤机制与BV独特的旁观者杀伤效应的有机结合。

ADC经典杀伤机制主要分为三步，首先通过静脉注射进入血液保证快速全身分布并避免降解。ADC从血流丰富的组织逐渐进入器官和组织的间质空间，通过作为“导航系统”的抗体引导，到达肿瘤表位并与靶抗原结合，形成抗原-抗体复合物。然后这种复合物通过受体介导的内吞作用，将ADC转移到肿瘤细胞中，输送到溶酶体中准备进行有效载荷的释放。最后，此时ADC的抗体已经完成了任务，肽连接子通过蛋白酶降解逐渐分解，有效载荷则被释放并积聚在细胞质中，MMAE作为子弹开始发挥其阻断细胞周期导致细胞凋亡的杀伤机制¹。

图5 ADC经典杀伤机制

BV独特的旁观者杀伤效应让游离的MMAE通过膜的通透性对旁观者细胞产生杀伤效力⁹。临床研究也验证了BV结构优势带来的良好疗效，例如经典III期研究ALCANZA，既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）患者，在BV治疗后中位无进展生存期（PFS）为16.7个月，远高于对照组（研究者选定的标准疗法，甲氨蝶呤或贝沙罗汀：3.5个月）¹⁰。同时BV与多种药物联合的治疗方案，也为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的患者带来潜在临床治愈的可能。目前BV已经获批应用于R/R cHL，R/R系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），既往接受过系统性治疗的pcALCL和MF成人患者，并累积了良好的临床成果和真实世界数据。

【黄海雯教授述评】

ADC是目前先进的药物结构机制，其通过单克隆抗体与细胞毒性药物的偶联，实现了兼具高靶向性和高杀伤性的效果。除了经典的ADC杀伤机制之外，部分ADC还具备旁观者杀伤效应，此种效应促进有效载荷的均匀分布，能够进一步发挥细胞毒性，弥补肿瘤细胞分布不均匀带来的限制。BV作为靶向CD30的ADC药物，其优势结构兼具了两种杀伤机制，为临床带来了高效靶向且安全性良好的治疗方案。医学的进步为临床提供了新的治疗方案，但在实践中常常面临经济条件的制约，目前BV已经纳入国家医保，使得更多患者可以接受先进治疗方案带来的疗效改善。相信随着BV的进一步普及，能提供更多真实世界数据，为进一步完善和提升治疗方案做出贡献。

黄海雯 教授

苏州大学附属第一医院 

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，淋巴瘤病区负责人

中华医学会血液学分会 淋巴细胞疾病学组委员

中华医学会肿瘤学分会 淋巴血液学组 委员

国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会 委员

中国医药教育协会 淋巴瘤专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会中西整合淋巴瘤委员会 常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组 委员

中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组 委员

江苏省淋巴瘤专业委员会，副主任委员

1996年毕业于苏州医学院、2003年获得硕士学位、 2009年获得博士学位

2005.9-2006.3 香港大学医学院，研究助理

2006.10-2007.10法国蒙贝利埃大学医院，住院医师

2009.10-2010.2法国蒙贝利埃大学医院， 访问学者

2013.8-2013.10美国加州大学洛杉矶分校，访问学者

2023年获人民好医生（淋巴瘤领域）杰出贡献奖

注释：

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

审批编号：C-APROM/CN/ADCE/1155   2023 年 9 月

*仅供医疗卫生专业人士使用