重要进展 | 张烜教授在系统性红斑狼疮发病机制研究中取得新突破

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，其特点是免疫系统异常激活和免疫耐受的缺失。免疫抑制性受体介导的免疫抑制信号是机体调控免疫反应、维持免疫耐受的关键。免疫抑制信号的失控，错误的识别“自我”与“非我”蛋白，会造成机体免疫系统过度活化，进而引发自身免疫性疾病。而免疫抑制信号的失活在SLE发病过程中的作用机制尚不清楚。

中国医学科学院北京协和医学院/北京医院张烜教授团队前期工作发现中性粒细胞异常死亡在红斑狼疮关键致病作用(Nat Immunol 2021)。该团队在该领域研究再次取得重要进展，2023年9月22日，在《Cellular & Molecular Immunology》杂志（IF=24）在线发表了题为“Oxidized galectin-1 in SLE fails to engage the inhibitory receptor VSTM1 and promotes reactive oxygen species in neutrophils”（中文译名：系统性红斑狼疮中氧化的半乳糖凝集素-1不能激活抑制性受体VSTM1进而促进中性粒细胞活性氧产生）的研究论文。

该研究报道了中性粒细胞表面免疫抑制性受体V集合跨膜结构域1(VSTM1)与血清中的配体半乳糖凝集素1(Galectin-1)蛋白结合可抑制细胞内活性氧分子ROS的产生，维持细胞活率；而SLE患者体内氧化还原态失衡导致Galectin-1蛋白过度氧化，氧化的Galectin-1蛋白无法与VSTM1结合，引起中性粒细胞ROS水平升高，中性粒细胞死亡，进而参与SLE疾病发病过程。

北京医院张烜(后排左七）教授团队

在该研究中，研究人员首先发现了SLE患者外周血中性粒细胞ROS水平显著高于健康人群，且SLE血清引起中性粒细胞ROS水平升高，细胞活率降低。通过对中性粒细胞表面免疫抑制性受体的筛选，发现VSTM1可以调控中性粒细胞ROS水平和细胞活率。SLE患者中性粒细胞表面VSTM1受体表达量略低于健康人群，但与疾病活动程度没有显著相关关系。虽然人们对于免疫抑制性受体VSTM1的功能已经有一定的认识，但是其体内生理性配体并不清楚。

该研究首次发现了VSTM1与血清中Galectin-1蛋白结合，也可以抑制由SLE血清引起的中性粒细胞ROS水平升高和活率降低，证明血清中Galectin-1蛋白是免疫抑制性受体VSTM1的配体。值得注意的是，SLE患者血清中Galectin-1蛋白含量并不低，反而显著高于健康人群。但SLE患者中性粒细胞表面与VSTM1结合的Galectin-1蛋白却低于健康人，提示SLE患者体内Galectin-1与中性粒细胞表面VSTM1结合减弱。

为了进一步明确SLE患者体内Galectin-1与中性粒细胞表面VSTM1结合减弱的分子机制，研究者发现SLE患者血清中Galectin-1蛋白存在氧化修饰，而SLE血清中还原型Galectin-1蛋白含量显著低于健康对照。而氧化的Galectin-1蛋白不能与VSTM1结合。研究者还发现，Galectin-1蛋白的氧化发生在血清中，向血清中加入抗氧化剂GSH可以抑制Galectin-1蛋白的氧化及二聚体的形成，而血清中还原型Galectin-1蛋白的含量也与血清中GSH比例相关，提示SLE患者体内氧化还原态失衡导致了Galectin-1蛋白与VSTM1结合减弱。

通过该研究，研究人员首次鉴定了VSTM1在血清中的配体Galectin-1，并揭示了SLE患者体内VSTM1/Galectin-1抑制信号激活失败导致中性粒细胞ROS水平高的机制。本研究为免疫抑制性受体对于“自我”的识别缺失会导致免疫耐受失衡引起自身免疫性疾病的理论提供了支持，同时也加深了研究人员对于SLE患者固有免疫中性粒细胞ROS调控机制的了解，为临床靶向氧化应激治疗SLE提供了重要的支撑和启示。

中国医学科学院北京协和医学院/北京医院张烜教授，中国医学科学基础医学研究所姜明红教授和哈佛医学院George C. Tsokos教授为该论文的共同通讯作者，北京协和医学院姜旭博士、肖欣悦博士、龚依伊博士和哈佛医学院李颢博士担任共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金基础中心项目和重点项目、国家十四五重点研发专项、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目资助。