菲凡髓声听（四） | 专家视角：深度探讨MRD在MM治疗中的意义

导读    多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的恶性浆细胞病，随着新药和新治疗方案的不断涌现，MM患者的预后得到改善，常规检测方法已不能满足新药时代MM治疗疗效评估的需求。微小残留病（MRD）检测对于判断MM疗效、预测患者预后及指导治疗决策具有重要意义，已成为当前MM领域的研究热点。值此之际，医脉通特邀昆明医科大学第二附属医院周泽平教授、遵义医科大学附属医院冯永怀教授以及四川大学华西医院张丽教授与大家一同探索MRD在MM中的意义。

见微知著，MRD基础信息的全面概述

MRD是指即使在骨髓瘤治疗达到完全缓解（CR）后，仍然存在的低水平恶性细胞¹。国际骨髓瘤工作组（IMWG）2将MRD阴性定义为在疑似CR的患者中没有克隆性恶性浆细胞，评估的灵敏度至少为10^-5。

目前用于检测MRD的技术主要有二代流式细胞术（NGF）、二代测序（NGS）、质谱分析法（MS）、全身PET-CT/MRI、免疫组化、等位基因特异性寡核苷酸PCR、蛋白质电泳、免疫固定等^2-7，其中NGS和NGF是评估MRD状态最常用的技术。NGF和NGS都具有较高的灵敏度，但NGS灵敏度最高，且样品可冷冻储存供日后分析，但成本较高，周转时间较长；NGF需要在样本收集后立即进行实验程序，且结果的解释对专业知识要求较高（表1）。

 

表1 NGF和NGS评估MRD的比较^8-13

 

对于MRD的检测样本，目前多使用骨髓（BM）抽吸物，该方法对患者具有侵入性和疼痛性，且不能检测髓外疾病（EMD），并可能受BM中疾病浸润的异质性影响^11,12,14。基于外周血（PB）的检测为微创技术，可以更频繁地采样，从而更早地发现疾病复发⁹。有研究显示，与NGS相比，液相色谱质谱（LC-MS）状态似乎是预测PFS更好的指标，经LC-MS检测的基于PB的MRD阴性患者在18个周期治疗结束时未出现疾病进展或死亡（图1）¹⁵。此外也有研究显示，采用侵入性较小的技术，如评估PB中的循环肿瘤DNA（ctDNA），可预测疾病复发（图2）¹⁶。

 

 

 

图1 按MRD状态区分的PFS（分别基于BM和PB检测）（N=36）

 

 

图2 基于ctDNA检测的无复发生存期（N=28）

 

张丽教授

MM疗效评估逐渐在传统评估模式基础上渗透MRD检测，通过MRD检测可以检测更深层次的疾病缓解，对于指导MM治疗决策具有重要意义。在检测样本选择上，目前多使用BM抽吸物，虽然基于MS的外周血MRD已被证实是一种可行的、方便病人的替代方法，但仍需更多的临床试验进行验证。

 

大有可观，探索MRD在MM中的预后价值

三项PETHEMA/GEM试验关于新诊断MM（NDMM）的汇总分析显示，MRD阴性对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的预后价值优于获得CR（图3）¹⁷。一项Meta分析也显示，在整个病程中，相较于MRD阳性患者，MRD阴性与较长的PFS相关（图4）¹⁸。

 

 

 

图3 三项PETHEMA/GEM试验关于NDMM的汇总分析（N=609）

 

 

图4 Meta分析MRD对PFS预后价值（N=8098）

 

此外，在骨髓瘤XI试验中，ASCT后3个月和9个月时均持续MRD阴性的患者，或在ASCT后9个月时MRD转阴的患者预后较持续MRD阳性的患者或在ASCT后9个月MRD阴转阳的患者更佳（图5）¹⁹。MRD进化模式的纵向研究显示，与丢失MRD阴性状态或持续MRD阳性的患者相比，持续24个月MRD阴性患者的PFS和OS明显改善（图6）²⁰。

 

 

 

图5 XI试验中ASCT后3个月和9个月的MRD状态对患者PFS和OS的影响

 

 

图6 MRD进化模式的纵向研究适合移植的NDMM（TE NDMM）患者预后(N=104)

 

CASSIOPEIA研究则是证实了在治疗早期获得MRD阴性的重要性，无论接受何种治疗，诱导治疗后达MRD阴性并在巩固治疗后保持MRD阴性患者的PFS，优于巩固治疗后MRD转阴的患者（图7）²¹。此外，一项小型回顾性研究数据显示，在治疗早期（ASCT前）实现MRD阴性被证明是独立于细胞遗传学风险状态的预后标志（图8）²²。

 

 

 

图7 CASSIOPEIA研究基于MRD阴性的PFS(N=1085)

 

 

图8 根据ASCT前的MRD状态联合细胞遗传学风险评估的PFS(N=155)

 

周泽平教授

 

多项研究证实了MRD阴性的预后价值，相较于传统疗效评估，基于流式细胞术或二代测序等手段的MRD检测可以更加准确地评估疾病缓解深度及判断预后，同时可以在早期识别疾病复发。此外，持续MRD阴性以及早期实现MRD阴性亦与患者良好预后相关，因此在治疗中，建议应使患者尽可能在早期达到MRD阴性，并长期维持MRD阴性状态。

 

精准施策，探索基于MRD状态调整治疗的适应性治疗策略

 

MRD适应性治疗可能改善NDMM患者的预后，在一项纳入多国NDMM患者的回顾性分析中，根据MRD状态调整治疗，可以改善NDMM患者的PFS（图9）²³。目前已有多项采用MRD适应性治疗的NDMM试验正在探索当中（表2）。

 

 

图9 根据MRD状态调整治疗患者预后（N=168）

 

表2 采用MRD适应性治疗的NDMM试验

 

 

实践验真知，MRD作为临床试验终点的探索

 

对于NDMM，目前已有多项临床试验将MRD作为主要终点（表3）。GMMG-HD7研究²⁴探索了Isa-RVd vs RVd治疗TE NDMM的疗效，诱导治疗结束时，Isa-RVd组与Vd组患者的MRD阴性率分别为50.1%和35.6%（图10）。GMMG-CONCEPT试验²⁵显示，Isa-KRd诱导和巩固治疗不适合移植患者，在巩固治疗后MRD阴性率可达54.2%。MASTER研究²⁶是使用D-KRd治疗NDMM患者的II期MRD适应性研究，研究最终分析结果也表明了MRD适应性降级治疗在NDMM中的可行性和良好疗效。

 

表3 MRD作为主要终点的RRMM临床试验

 

MASTER首要终点数据“80%患者在接受MRD指导的巩固治疗后实现MRD-“，表格里少了MRD-的“-”标识。

 

 

图10 GMMG HD7研究诱导治疗结束时MRD阴性率

 

对于R/R MM，SELECT以及CARTITUDE-2等研究也将MRD作为主要终点，评估MM治疗方案的疗效（表4），其结果值得期待。

 

表4 MRD作为主要终点的RRMM临床试验

 

 

冯永怀教授

 

目前已有多项研究将MRD作为临床试验的终点，并取得了阶段性成果。在GMMG-HD7研究中，Isa-RVd是首个在诱导治疗结束时MRD阴性率达到50.1%，并显示优于RVd的方案，证明该治疗方案能够为患者带来显著获益。GMMG-CONCEPT研究和MASTER研究结果也证实了将MRD作为临床试验终点的可行性。

 

张丽教授

 

使用MRD作为替代终点可缩短试验时间和成本，并使药物更快速地获得批准，欧洲和美国监管机构接受MRD作为PFS/OS的临时替代指标。无论是对于NDMM还是R/R MM，目前均有多项临床研究正在对MRD作为替代终点进行探索，期待其可以带来良好的结果数据。

 

知难而进，MRD纳入临床实践仍面临重重挑战

 

虽然MRD对于评估MM治疗方案的疗效以及患者预后，指导治疗决策具有重要意义，但将MRD评估纳入临床实践仍存在诸多挑战：

 

首先，MRD检测的方法学并不统一，各临床单位和实验室的操作流程存在差异，对检测结果的解读可能受操作人员技术水平的影响。其次，MRD灵敏度阈值缺乏共识，并且存在MRD假阴性以及假阳性等问题。此外，侵入性操作、检测成本等问题也增加了MRD检测成为临床实践中常规手段的难度。

 

在指导MM治疗决策方面，仍有很多问题尚未解决：患者达到MRD阴性后MRD监测的最佳频率？维持治疗后达到MRD阴性的患者是否还需继续治疗？MRD阴性转为阳性后是否需要重启治疗以及治疗方案如何选择？MRD阴性持续多久可以停止治疗？希望在未来的临床试验中能有更多数据来回答这些问题，为MRD指导治疗决策提供依据。

 

周泽平教授 

MRD数据已越来越多地被纳入监管部门提交的文件²⁷，也有越来越多的临床研究将MRD纳入临床实践，相信通过对MRD研究的进一步深入，未来可以克服众多难点，进一步发挥MRD对于MM治疗的重要价值。

 

冯永怀教授 

对于MRD的临床应用，目前国际小组已经就MRD评估的时间点以及临床试验MRD报告的差异提出了一致建议^28,29，相信随着研究的不断深入，未来将会有越来越多的规范建议出台，使MRD可以更好地被纳入临床实践。

 

张丽教授 

基于MRD的MM治疗策略目前正处于探索阶段，将其纳入临床实践在细节上仍有很多问题有待完善，随着科学技术的进一步发展，MRD有望在MM的治疗中发挥更重要的作用。

 

总结

MRD是MM患者达到CR后仍存在的低水平的恶性细胞，与不良预后息息相关。多项研究表明，MRD阴性是患者生存获益的有效预测指标，早期达到并维持MRD阴性与预后改善有关，且可能克服高危患者的不良预后。目前已有多项研究将MRD作为临床试验的终点，但将MM纳入临床实践仍存在诸多挑战。相信随着科学研究的不断深入和临床实践的不断探索，MRD可以在MM的治疗中发挥更大的作用。

 

周泽平 教授

博士，教授，博导，博士后导师

昆明医科大学第二附属医院血液科主任

国家卫健委儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会分会副主委

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员

中国医师协会血液科医师分会常委，云南省主委

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委，云南省主委

云南省医学会血液学分会副主任委员

中国血液病专科联盟再障协作组副组长

云南省中青年学术及技术带头人、领军人才、名医、省贴

主持国家自然科学基金6项

发表论文87篇（BJH、Haemophilia、TR等SCI: 40）

《Journal of Immunology Research》编委、《中华血液学杂志》通讯编委、《血栓与止血杂志》常务编委 《肿瘤药学》、《中国肿瘤临床与康复》编委

 

冯永怀 教授

遵义医科大学附属医院血液内科主任，主任医师，教授，博士生导师 

北京大学医学博士，北京协和医院访问学者 

遵义市医学会血液学分会主任委员 

中国医师协会血液学分会委员 

中国免疫学会血液免疫分会委员会委员 

中国中西医结合学会血液学专业委员会委员 

中国健科会浆细胞分会委员 

中国教育白血病分会委员 

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员 

中国女医师协会血液专业委员会委员 

贵州省医学会血液学分会常委 

老年淋巴瘤专业委员会委员 

中南五省CLL工作组成员 

Frontiers in transplantation 审稿人 

医学参考报血液学专刊常务编委 

《遵义医科大学学报》编委 

《遵义医科大学学报》审稿专家 

遵义医科大学“南山班”导师 

长期从事血液系统疾病的规范诊疗、科研和教学工作。熟练掌握血液系统疾病的规范诊治，尤其擅长多发性骨髓瘤、淋巴瘤等淋巴增殖性疾病的规范诊疗、科研和教学工作。

 

张丽 教授

四川大学华西医院血液科

医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师 

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员 

四川省女医师协会委员 

2010年毕业于清华大学、协和医学院/中国医学科学院血液病研究所，获得医学博士学位；2016年赴美研修。 

主持国家自然科学基金项目2项、主持中国抗癌协会横向课题1项、主持注册临床研究3项。 

《Precision Clinical Medicine》青年编委，《Journal of Hematology & Oncology》、《中国循证医学杂志》、《中国医学科学院学报》、《华西医学》等审稿人。

 

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

审批号：MAT-CN-2327087