CAR域前沿∣傅琤琤教授：立足CRS，解码BCMA CAR-T疗法安全性

近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在血液肿瘤领域取得了显著成效，但CAR-T细胞的使用也可能导致与其诱导的免疫效应反应直接相关的毒性，往往伴随以细胞因子释放综合征（CRS）为主的副作用。本期特邀苏州大学附属第一医院傅琤琤教授针对此话题进行解读，并梳理CAR-T疗法相关CRS的发生机制、发生率、临床特征及管理，以飨读者。

CAR-T疗法疗效显著，不良反应CRS亟需关注

作为血液肿瘤领域一种革命性的治疗手段，CAR-T疗法可使83%的复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者、54%的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者和33%的复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者达到完全缓解（CR），表现出显著活性¹。但是，CAR-T疗法也可能会使患者全身免疫系统激活，从而导致CRS。

CRS是CAR-T疗法最常见的副作用¹，一般发生在CAR-T细胞输注后第一周，初始表现为发热、寒战、不适和厌食等症状，高热可能持续数天。中重度CRS可表现为低血压、缺氧和/或器官功能障碍，其中，器官功能障碍可能继发于低血压或缺氧，也可能由CRS的直接作用引起。在发生CRS的患者中观察到所有主要器官系统的功能障碍，包括心、肺、肝、肾和胃肠道系统²。这些毒性往往影响着CAR-T细胞的作用及疗效，甚至危及患者生命³。

既往研究表明，早期积极治疗能够逆转CRS，包括重度CRS，并且CRS的预防措施不会降低CAR-T细胞功能¹。对CRS的分子和细胞病理生理学的更深入了解将有助于开发有效的靶向疗法，在不影响抗MM活性的情况下降低毒性²。

深剖CRS发生机制，实现高效临床管理

CRS的病理生理机制主要分为五个阶段。第一阶段是将CAR-T细胞输注至患者体内，并通过CAR介导识别抗原表达的靶细胞从而转移至肿瘤部位。

CRS的本质是相当数量的淋巴细胞（B细胞、T细胞、NK细胞）和/或髓细胞（巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞）被激活并释放多类炎性细胞因子而引发的临床综合征⁴，其中单核细胞和巨噬细胞被认为是CRS中关键性细胞因子IL-6和IL-1的主要来源。在第二阶段，CAR-T细胞被激活后产生干扰素-γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子等细胞因子，以及可激活巨噬细胞和周围组织的可溶性炎症介质（如儿茶酚胺），活化的巨噬细胞分泌IL-6、IL-1和一氧化氮等炎症介质直接参与CRS的发生。在这一过程中，巨噬细胞表达的CD40与CAR-T细胞表达的CD40配体通过相互作用可能促进巨噬细胞的活化从而加重CRS，CAR-T细胞所致的肿瘤细胞焦亡也可能使得细胞内损伤相关分子模式被释放而激活巨噬细胞导致IL-6和IL-1大量产生（图1）²。

图1 CRS发生机制

在第三阶段，外周血中CAR-T细胞扩增，细胞因子水平增加，引发全身炎症反应，导致多个组织和器官的内皮损伤和血管渗漏，并通过细胞因子和趋化因子的分泌进一步放大炎症反应。第四阶段为细胞因子扩散及CAR-T细胞转移，内源性T细胞和外周活化的单核细胞进入脑脊液和中枢神经系统；在第五阶段，肿瘤清除后激活诱导的T细胞死亡，使血清细胞因子水平和全身炎症反应降低，CRS相关症状逐渐消失²。

对于已发生的低级别CRS，可通过使用退热药等支持治疗进行管理，但要确保无感染等其他因素导致发热。对于中重度CRS，可接受IL-6受体拮抗剂伴/不伴免疫抑制性皮质类固醇等治疗以及对症强化支持治疗，通过靶向阻断IL-6等细胞因子受体可致大多数CRS症状逆转，在很大程度上减轻了CRS相关毒性。此外，通过使用抑制CAR-T细胞功能减少效应细胞因子分泌的激酶抑制剂以及可选择性破坏特定细胞因子信号转导通路的小分子抑制剂也可能有助于管理CRS（图2）。

图2 CRS当前和潜在的治疗干预措施

依托CRS解锁BCMA CAR-T安全密码

CAR-T细胞治疗后CRS的发生风险、严重程度和持续时间可能受到宿主、肿瘤和/或治疗相关因素的影响。肿瘤负荷较高、预处理强度较高以及基线C反应蛋白、铁蛋白、D-二聚体和促炎性细胞因子水平较高的患者发生CRS和重度CRS的风险可能增加，此外，不同的CAR分子和/或CAR-T细胞产品设计也可能影响CRS的发生率及严重程度²。

在国内外临床试验中，以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗复发/难治性MM取得了显著疗效，在不同CAR-T细胞产品治疗过程中也观察到各种程度的CRS风险。其中，cilta-cel是首款获得美国FDA批准上市的国产BCMA CAR-T疗法，在其关键CARTITUDE-1研究中，≥3级CRS发生率为4%，这一数据在中国RRMM患者中更高，CARTIFAN-1研究显示，cilta-cel治疗过程中有35.4%的患者发生≥3级CRS⁵。伊基奥仑赛是国内首款获批上市的BCMA CAR-T细胞疗法，IMS2023最新数据显示，既往无CAR-T细胞治疗史的患者中82.4%达到≥CR，基于全人源的设计，其免疫原性更低，减少了非预期结合的风险，表现出良好的安全性，比动物源的CAR-T CRS更低，绝大多数CRS为1-2级，仅1例患者出现≥3级CRS，发生率仅为1%⁶。

总结及展望

关于CAR-T疗法的研究正在全球升温，不断为众多血液肿瘤患者带来新生机，但相关CRS或其他不良反应可能阻碍其临床应用，如何在推动CAR-T疗法应用的同时保证其临床安全性成为目前的首要挑战⁷。研究数据显示，BCMA CAR-T疗法伊基奥仑赛在展现出优异疗效的同时具有较低的重度CRS发生风险，显示出良好的安全性。在今后的研究中，对CRS进行准确评估、早期预防或及时管理有助于降低或减轻相关不良反应，保证CAR-T疗法的安全性，从而最大程度发挥疗效，以造福更多患者。

傅琤琤 教授

苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师

副教授，博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长 

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员 

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员 

女医师协会靶向治疗专委会委员 

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长 

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长 

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员 

亚太骨髓瘤网成员 

国际骨髓瘤协会成员

作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等。