TFR大家谈 | 张龑莉教授：达到并维持稳定DMR是实现TFR的先决条件

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改变了慢性髓系白血病（CML）的治疗格局，可使CML患者的预期寿命接近正常人群，但仍有部分患者面临TKI耐药或不耐受问题。此外，随着TKI的长期使用，药物相关的不良事件、高额的治疗费用等问题逐渐突显。近年来，CML的治疗目标已由长期生存拓展为追求无治疗缓解（TFR）。因此，合理选择一线治疗药物、定期疗效监测对于CML患者实现深度分子学反应（DMR），最终达到TFR具有重要意义。基于此，医脉通特邀河南省肿瘤医院张龑莉教授接受采访，就如何达到并维持稳定DMR、最终实现TFR分享观点与经验。

医脉通：靶向治疗时代，TFR已成为CML患者追求的长期治疗目标。依您看，患者实现TFR需要满足哪些条件呢？

张龑莉 教授    TFR指停止TKI治疗的患者持续维持主要分子学反应（MMR，BCR-ABL^IS≤0.1%）且不需要重启治疗的一种状态。2020年版欧洲白血病网（ELN）发布的有关CML的治疗建议和《慢性髓系白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）》指出，对于尝试停止TKI治疗的患者，除临床试验外，在停药前需考虑以下因素：患者初诊时处于慢性期，而不是加速期或急变期；患者既往未对任何TKI发生耐药；达到DMR（BCR-ABL^IS≤0.01%）至少2年。此外，既往文献报道部分患者停药后可能出现疾病复发，患者和家属都需了解停药的利和弊，而不是一味地追求停药。另外，患者需要有条件并能坚持定期接受严格规范的国际标准化的分子学监测，若患者停药后失去了MMR，则需及时重启治疗。只有患者满足了这些条件，实现TFR的可能性才会提高。

医脉通：达到DMR是迈向TFR的关键一步，能否请您结合研究进展和临床实践谈谈如何制定个体化治疗策略帮助患者实现DMR？

张龑莉 教授   对于初诊CML患者，首先根据诊断时间、血常规、BCR-ABL融合基因、染色体和骨髓涂片等检查结果判断患者的疾病分期，如果患者处于慢性期，再结合其经济状况、年龄、合并症等，给予患者停药相关建议。一般而言，几乎所有患者都希望停药，但并非每一例患者都能够成功实现停药。若患者有强烈的停药意愿，临床医生会为其制定实现停药的最佳治疗方案。

其次，根据预后分层，可将慢性期CML患者分为低危组、中危组和高危组，不同的预后评分方式对实现TFR的指导意义不尽相同。在临床实际中，低危患者的停药成功率未必达到100%，而高危患者也未必无法实现停药，但总体而言，低危患者成功实现停药的可能性更大，而中高危患者疾病进展风险高于低危患者，一般建议患者使用更强效的治疗药物如二代TKI，以便有机会实现TFR。

此外，既往研究显示，与无体细胞突变的患者相比，携带与表观遗传学修饰相关的体细胞突变的患者如果采用二代TKI治疗，治疗反应和结局无显著差异，提示二代TKI可以克服体细胞突变带来的不良预后[1]。若患者存在体细胞突变、附加染色体异常、合并不同程度的骨髓纤维化等，适合选用二代TKI作为一线治疗。不仅如此，对于期望停药的育龄期女性患者，选择二代TKI如尼洛替尼有望快速获得DMR，达到停药的门槛。

基于多方面的考量，建议患者选用适合自己的药物。成功实现TFR是一件幸事，即使未能实现TFR，合适的TKI也能帮助患者维持最佳治疗状态，延长患者的生存期。

医脉通：部分患者即使达到DMR，也可能出现分子学复发，您认为临床医生可以采取哪些措施帮助患者长期维持DMR?

张龑莉 教授   患者达到DMR，仅指其病情处于相对稳定、安全的状态，后续治疗过程中仍有部分患者会丧失DMR状态。这类患者停药后容易出现疾病复发，为长期保持DMR状态，推荐使用二代TKI进行治疗。

按照当前的检测手段，即使患者达到DMR，甚至BCR-ABL融合基因水平阴性，也并非指人体中不再存在这种融合基因，理论上而言，融合基因数量越少，患者出现复发的可能性越低。根据既往文献报道，从干细胞水平、磷酸化抑制角度，二代TKI有利于患者更早、更快达到DMR，并且能够维持DMR状态，相应地，患者失去分子学反应的概率会降低。临床实践中，与应用一代TKI作一线治疗对比，使用二代TKI早期达到DMR的患者更多，而且这些患者能够长期维持DMR。

医脉通：基于临床实践经验和相关进展，对于未能实现或维持DMR稳定的患者，您有何建议？

张龑莉 教授  第一，需要确定患者是否有实现TFR的可能性。若可能性较低，应积极与患者沟通，采取合理的管理策略帮助患者获得DMR、追求TFR。

第二，应选择合适的一线TKI药物。根据本中心研究的总体数据，在260例尝试停药的患者中，停药半年未复发的患者比例约为72%，停药一年未复发的患者比例约为71%。对于一直使用伊马替尼治疗的患者，TFR率（保持MMR状态6个月）约为65%；对于使用二代TKI的患者，TFR率约为85%。另外，从研究数据来看，为实现TFR，需要服用伊马替尼的时间更长，比二代TKI多两年以上，结合临床经验，二代TKI在实现DMR及停药方面有较大的优势。因此，对于想要长期维持DMR、计划停药的CML患者，建议一线治疗选择二代TKI治疗。

张龑莉 教授

河南省肿瘤医院主任医师，血液七病区主任

河南省生命关怀协会常务理事、慢粒专委会主任委员

河南省老年学会血液学专业委员会副主任委员

河南省科协首席血液病科普专家

河南省医学会身心医学分会委员

河南省研究型医院学会造血干细胞移植专委会常务委员和血液肿瘤精准诊疗专委会常务委员

2013.12获中华慈善总会授予十大“特殊贡献奖”

2016.4获河南省第二届“十大爱心女性”光荣称号

2016.7获中国医师协会评选的百名“人文医生”光荣称号

2017.12获中国抗癌协会评选的“心目中的好医生”光荣称号

2019.9获河南慈善系统十大慈善楷模奖

2022年度河南省抗癌协会“优秀肿瘤防治工作者”称号

2008.11《CML复发机制及对策的研究》获河南医学科技进步二等奖

2018.7《TKI治疗CML疗效的影响因素及不良反应与对策》获河南医学科学技术进步一等奖

2020.6《TKI时代CML诊疗及疾病管理》获河南医学科技一等奖

2021.2《TKI时代CML诊疗及疾病管理》获河南省科技进步二等奖

2023年《同心共情战慢粒系列科普》获河南省医学科技普及二等奖

参与《2020年版中国慢性髓细胞白血病诊疗指南》修订

2022年参与《中国儿童CML诊疗专家共识》制定

审批码TAS0010272-33327，有效期至2024-09-25，资料过期，视同作废