大CAR愈见 | 邱录贵教授、邹德慧教授和徐燕教授：伊基奥仑赛联合ASCT助力超高危MM患者绽放希望之花

多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的肿瘤性疾病，由于疾病呈高度异质性，导致高危患者从蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）等新型药物和自体造血干细胞移植（ASCT）中获益有限。尤其是细胞遗传学超高危（存在≥2种高危细胞遗传学异常）MM患者的预后更差^[1-2]。改善此类患者的预后是目前MM治疗的重要的挑战之一，而嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法有望为这些超高危MM患者的治疗困境带来新的突破。本期特邀中国医学科学院血液病医院徐燕教授分享一例伊基奥仑赛注射液治疗细胞遗传学超高危MM患者的治疗体会，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和邹德慧教授对病例进行点评。

患者一般情况

患者，女，67岁，确诊MM一年余。2022年7月，患者因乏力、活动后胸闷及气短、周身散在瘀斑于外地就诊，骨髓形态检查：浆细胞明显增多，占21%，考虑为MM，后入我院治疗。既往无基础疾病病史，ECOG评分1分。

患者基线检查

血常规：WBC 3.20ｘ10⁹/L、RBC 4.00ｘ10¹²/L、HGB 129g/L、PLT 118ｘ10⁹/L。

血生化：ALB 41.30g/L、ALT 20.20U/L、AST 14.20U/L、Cr 63.30umol/L、ß2-MG 9.38mg/L、LDH 169.9U/L。

血M蛋白鉴定：血免疫球蛋白A 63.10g/L↑，血M蛋白42.8g/L，游离LAM轻链 1362.50mg/L↑；血免疫固定电泳血在γ区可见一条单克隆IgA λ成分。

尿M蛋白鉴定：尿M蛋白定量986.96mg/24h，尿免疫固定电泳在γ区可见一条单克隆λ成分。

骨髓涂片：浆细胞比例28%。

骨髓活检：异形浆细胞30%。

全身磁共振检查提示，全身骨骼弥漫性+结节性多发性骨髓瘤病变。

基因突变检测：RB-1基因缺失阳性，P53缺失阳性，CKS1B基因扩增阳性。

FISH：13q-（83%）、1q21+（92%）、17p-（54%）。

临床诊断

MM-IgAλ型，DS分期ⅢA期，ISS Ⅲ期，R-ISS Ⅲ期，R2ISS-IV期（伴13q-，17p- ，1q21+)，属于细胞遗传学超高危。

诊疗经过*

*V：硼替佐米；R：来那度胺；d：地塞米松；D：达雷妥尤单抗；PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；sCR：严格意义的完全缓解；

因患者为双打击超高危MM，早期复发进展风险极高，此类患者的预计中位生存期不足2年^[3]。目前已接受10个疗程的诱导治疗，已达sCR但微小残留病（MRD）检测仍为阳性，而MRD与患者的预后密切相关，获得MRD阴性可能有助于克服高危细胞遗传学不良预后^[4]。FUMANBA-1研究^[5]显示伊基奥仑赛治疗多线复发/难治性（R/R）MM可获得深度缓解，总体缓解率超95%，95.0%的受试者达到MRD阴性，其中所有CR/sCR受试者均达到MRD阴性，安全性良好，后续正在进行伊基奥仑赛用于二线R/R MM的临床研究。其他BCMA CAR-T已有早期甚至一线治疗MM的研究报道^[6]。本中心亦正在进行ASCT联合CAR-T一线治疗超高危MM的探索，目前已回输8例，6例可评价MRD的患者均获得MRD阴性。基于上述背景，患者及家属协商后决定接受ASCT+CAR-T细胞（伊基奥仑赛）治疗，以期进一步清除肿瘤细胞、提升缓解深度、改善患者自身抗肿瘤免疫功能，最终延长患者的生存期。

采淋前评估：近7天无活动性感染；生命体征平稳；ECOG 1分；病毒感染（-）；血常规：Hb 127g/L，ALC 0.84×10⁹ /L, PLT 125×10⁹ /L；凝血功能正常;

桥接治疗：2023年7月采集淋巴细胞后予D-Rd方案桥接治疗。

淋巴细胞清除性化疗前评估：无感染表现、生命体征正常，末梢血氧饱和度100%，肝肾功能正常，心脏射血分数63%，CRP正常，铁蛋白60.20ng/ml（参考值：11.0-306.8ng/ml）.

预处理：大剂量美法仑（HD-Mel方案）。

伊基奥仑赛回输前评估：ECOG评分0分；无感染表现；生命体征正常；末梢血氧饱和度100%；无心律失常、低血压及心衰表现；无新发或其他非血液学器官功能障碍；3天内未使用皮质类固醇药物。

于预处理后第四天回输干细胞行ASCT，第六天回输伊基奥仑赛。

安全性监测：CAR-T回输后第三天出现发热，最高体温为38.8℃，血压和血氧饱和度正常，考虑细胞因子释放综合征（CRS）1级，因患者为重度中性粒细胞减少症，不能除外合并感染，故给予广谱抗生素抗感染，对症退热处理。因体温无明显控制迹象，IL-6呈升高趋势（患者炎症因子变化情况见图1），CAR-T回输后第4天应用甲泼尼龙40毫克，IL-6水平明显下降，体温逐渐得到控制。

图1患者炎症因子变化情况

伊基奥仑赛回输后14天评估：患者CRS经治疗后恢复，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生，感染得到控制且严重血细胞减少均恢复，血生化检查未见明显异常，经医疗机构评估后患者出院。

出院后一个月疗效评估：血尿蛋白为0；骨髓活检与骨髓涂片：浆细胞0%；流式检测微小残留病（MRD）评估为阴性（10^-5）。患者疗效评估为sCR伴MRD阴性（疗效评估具体结果见图2）。

图2疗效评估结果

徐燕教授用药体会

该患者为一例细胞遗传学超高危MM患者，短短一年时间内，经历VRd、D-VRd、D-Rd方案治疗后，未能实现深度缓解（MRD阴性），此类患者预计生存期不足2年^[3]。为改善此类患者的生存期，各研究中心都在进行不断地探索，其中CAR-T治疗为此类患者的希望之选。与患者及家属充分沟通后，2023年8月，予以ASCT联合CAR-T（伊基奥仑赛）治疗。伊基奥仑赛回输后仅出现1级CRS，给予对症处理后好转，无ICANS发生，无造血重建延迟，回输后14天顺利出院。回输1月后评估疗效达sCR，且MRD阴性。期待在后续随访中，患者可保持MRD阴性，且最终转化为长期无病生存。

邹德慧教授点评

对于适合移植的MM患者，ASCT具有重要地位，但复发仍很难避免，尤其对于细胞遗传学超高危患者，预计生存期不足2年^[3]。对于此类患者，如何实现持续、深度缓解，仍旧悬而未决，亟待探索。近年来，BCMA CAR-T在R/R MM的治疗中取得了较大进展。因此，CAR-T与ASCT联合治疗是此类患者非常具有前景且值得期待的治疗策略。

邱录贵教授点评

本例患者为67岁经三线治疗的细胞遗传学超高危MM患者，虽一般情况较好，但诱导治疗后未获得深度缓解。根据病情综合评估后，选择CAR-T（伊基奥仑赛）联合ASCT治疗，CAR-T回输1月后 MRD转阴，且治疗期间仅出现1级CRS，不良反应轻微，经对症处理后好转。此病例充分证明伊基奥仑赛联合ASCT治疗细胞遗传学超高危MM患者可获得深度缓解和良好的安全性，给患者带来了长期生存的希望，非常期待后续的随访结果。未来，希望CAR-T治疗等创新疗法及方案，为更多细胞遗传学超高危MM患者带来生存获益，为此类患者带来希望的曙光。

徐燕 教授

中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心 医学博士 副主任医师 硕士生导师

北京协和医学院研究生院 博士

哈佛大学Dana-Farber癌症研究院 博士后

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤学组 委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组 委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 委员

以第一作者或通讯作者在Blood, Frontier in Oncology, Stem Cells Dev, Leuk Lymphoma, Clin Lymphoma Myeloma Leuk等杂志发表SCI论文十余篇。

主持国家自然基金两项、协和临床转化研究1项、教育部新教师基金一项，作为主要成员参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金重点项目、创新工程等。

邹德慧 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

主任医师，硕士研究生导师

淋巴瘤诊疗中心主任助理

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员 

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长

中国老年医学会血液学分会常委

《中华血液学杂志》通讯编委

研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会常务理事、血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项；发表论文近600篇，其中SCI论文160余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项；获省部级成果一等奖2项