老药新用：羟氯喹在产科抗磷脂综合征中的作用及临床应用 | 最新综述

抗磷脂综合征（APS）以反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等为主要临床表现，并伴有抗磷脂抗体谱（aPLs）持续中、高滴度阳性。APS患者产科并发症的常规治疗是每日使用低剂量阿司匹林（75-100mg）和低分子肝素（LMWH），然而仍有约20%-30%的妊娠APS患者出现不良妊娠结局，这被称为难治性产科APS。

近年来，国际上对于APS的发病机制有了更深的研究和认识，为预防和治疗难治性产科APS提供了新可能，其中羟氯喹在其中的作用备受关注。羟氯喹不仅抑制血小板的聚集和活化，还可以抑制炎症细胞因子的释放，还可减少抗磷脂抗体对人合胞体滋养层的黏附，并通过抑制补体激活从而减少对胚胎损害，促进滋养层细胞的融合以及膜联蛋白A5的表达等。这些研究结果为羟氯喹治疗产科APS提供了一定理论依据。本文将结果最新成果和指南建议，谈一谈羟氯喹在产科APS中的作用及应用。

羟氯喹在产科APS中的潜在作用

研究提示，羟氯喹可能通过恢复内皮功能、减少补体和细胞因子的产生以及防止胎盘损伤，改善难治性产科APS患者的妊娠结局，图1总结了羟氯喹在难治性产科APS中的有益作用及其潜在机制。

图1 羟氯喹在产科APS中的作用

羟氯喹治疗产科APS的研究进展

目前，关于使用羟氯喹治疗产科APS患者的临床研究主要通过回顾性分析印证羟氯喹联合传统治疗可能使产科APS患者获益，而相关的前瞻性研究仍然匮乏，且尚无相关的RCT结果报道。为探究羟氯喹联合传统治疗对提高原发性APS合并妊娠患者胎儿出生率的有效性，一项多中心、双盲、前瞻性临床试验HIBISCUS正在进行中。该试验已招募812例APS患者，其中产科APS患者占总体60.3%，其病理妊娠表现主要为流产、死胎、先兆子痫以及宫内发育迟缓，其中流产的发生率最高（40%）。

另一项名为HYPATIA的国际多中心RCT亦同时进行，以探索羟氯喹改善持续性aPL阳性患者妊娠结局的有效性。这些试验的完成将为羟氯喹治疗APS和产科APS提供有力的循证依据。

羟氯喹在产科APS中的应用

妊娠前，根据2019年EULAR关于APS的指南建议，对于联合小剂量阿司匹林及预防剂量的肝素治疗下仍有反复奸娠并发症的难治性产科APS患者，可考虑在妊娠前3个月加用羟氯喹或小剂量泼尼松。2020年中华医学会围产医学分会专家共识同样建议，对于常规治疗失败的产科APS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱和有血栓形成史的OAPS患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200~400mg/d。

妊娠期，根据最新的2022年《抗磷脂综合征诊疗规范》，在妊娠前使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，妊娠期的前3个月还要加用小剂量（≤10mg/d）泼尼松或同等剂量的糖皮质激素。

然而，目前的研究数据主要依据小型回顾性研究，因此，未来的前瞻性研究和随机临床试验需要纳入更多的患者群体，包括原发性和继发性APS，以证明哪些患者受益最大，并制定相应的治疗方案。此外，在APS患者的治疗方案中，应考虑在妊娠前而不是妊娠早期开始使用羟氯喹治疗的必要性，以及妊娠引起的药代动力学变化。

羟氯喹在妊娠期和哺乳期用药的安全性

HCQ的不良反应发生率较低，其最为显著的不良反应为眼毒性，包括角膜病变、晶状体混浊及视网膜损害等。HCQ可以穿过胎盘屏障，在脐血和母血中的浓度相似，因此，妊娠期及哺乳期应用HCQ的母胎及新生儿安全性一直是被关注的焦点。目前研究显示，羟氯喹对妊娠结局、新生儿畸形率、新生儿心脏病、产后随访过程婴儿的听觉视觉及生长发育均无显著影响，并且用药时间小于12个月时，羟氯喹副作用的风险极低。对于哺乳期，研究也提示，对新生儿无不良影响。

基于目前的研究，英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会2016年发布的孕期和哺乳期用药指南，将羟氯喹列为计划妊娠的风湿疾病女性首选药物，推荐孕期可继续使用（证据等级A），可哺乳（证据等级A）。EULAR2016年发布的妊娠及哺乳期抗风湿药物使用指南与其意见一致，且认为羟氯喹治疗不会增加风湿病孕妇流产率和胎儿先天畸形率（证据等级++++/2a）。目前，美国食品药品监督管理局妊娠药物风险分类将羟氯喹列为C类，而欧洲药品管理局已许可羟氯喹治疗APS。

羟氯喹已被广泛应用于系统性红斑狼疮及类风湿关节炎治疗中，并取得积极疗效。现有研究提示羟氯喹或使APS或aPL阳性患者获益。随着对APS发病机制的进一步研究，羟氯喹作为“老药新用”的代表，可能成为治疗APS的新药物。以“HIBISCUS”和“HYPATIA”为代表的多中心、前瞻性临床试验的完成将为羟氯喹治疗APS提供强有力的循证医学证据。希望研究能有积极结果，让我们拭目以待！

参考文献：

1.Fierro JJ, Velásquez-Berrío M, Ospina A, Henning S, de Leeuw K, Cadavid J ÁP. The effects of hydroxychloroquine and its promising use in refractory obstetric antiphospholipid syndrome. Rheumatol Int. 2023 Sep 23. doi: 10.1007/s00296-023-05457-5. Epub ahead of print. PMID: 37741812.

2.杨海涛,陈玉兰,胡秋,等. 羟氯喹在抗磷脂综合征治疗中的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志,2021,25(10):695-700. DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20210322-00113.

3.寇禧,赵爱民. 羟氯喹应用于生殖免疫领域的研究进展[J]. 上海交通大学学报（医学版）,2021,41(3):380-385. DOI:10.3969/j.issn.1674-8115.2021.03.017.