研究发现 | 徐兵河院士团队：mTOR和CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-晚期乳腺癌二线内分泌治疗优选

近期，樊英教授、徐兵河院士、马飞教授等对17项研究共计9100例乳腺癌患者的二线治疗进行了网络荟萃分析，结果发现基于mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂的方案是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的更优选择。研究于8月29日在线发表于《BMC肿瘤》杂志。

目前，HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗是内分泌治疗，但使用单药几乎所有患者都会对治疗产生耐药性，因此需要联合机制不同的二线药物巩固抗癌。目前，HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗可谓百花齐放，从CDK4/6抑制剂到PI3K/mTOR抑制剂，再到到HDAC（组蛋白脱乙酰酶）抑制剂，贯穿肿瘤增殖的多个环节，但鲜有头对头的比较，以至于并不清楚各类药物之间的比较优势。

因此，开篇的网络meta分析应运而生。

研究共纳入了 17 项研究中的9100 例受试者， 其中4 项是CDK4/6 抑制剂联合氟维司群，4项为 PI3K 抑制剂联合氟维司群，3 项为mTOR 抑制剂联合氟维司群或依西美坦，3项为HDAC 抑制剂联合依西美坦，上述研究的对照组均为内分泌单药（氟维司群或依西美坦）治疗。大多数纳入的研究是 II 期或 III 期临床随机对照试验。

研究者使用SUCRA排名（Surface Under the Cumulative Ranking Curve）来评价各药物之间的优劣。SUCRA是基于累积排序曲线下的面积来评价不同药物之间疗效和安全性的排名；这是一种在网络meta分析中常用的比较不同治疗之间疗效的指标。SUCRA值的范围是0到1，值越高表示该干预措施在所有比较措施中的相对效果越好。

在PFS方面，mTOR抑制剂联合依西美坦是最佳方案（SUCRA值为89.5%），CDK4/6抑制剂联合氟维司群是次优方案（SUCRA值为77.8%），其次是mTOR抑制剂联合氟维司群（SUCRA值为77.6%），HDAC抑制剂联合依西美坦（SUCRA值为53.8%），以及PI3K抑制剂联合氟维司群（SUCRA值为49.4%）。在ORR方面，mTOR抑制剂联合依西美坦同样是最佳方案（96.3%），其次是PI3K抑制剂联合氟维司群（84.7%），再次是CDK4/6抑制剂联合氟维司群（61.6%），mTOR抑制剂联合氟维司群（57.1%），以及HDAC抑制剂联合依西美坦（40.1%）。

临床获益率（CBR，通常用于评估肿瘤疗法的效果，包括肿瘤体积的缩小、疼痛减轻、症状改善或患者生活质量的提高）方面，mTOR抑制剂联合依西美坦、CDK4/6抑制剂联合氟维司群、mTOR抑制剂联合氟维司群、PI3K抑制剂联合氟维司群和HDAC抑制剂联合依西美坦的SUCRA值分别为80.3%、78.8%、86.1%、64.5%和35.3%。

不良反应方面，各种治疗不良反应率疾病相似，但mTOR联合依西美坦的严重不良反应率高于HDAC抑制剂联合依西美坦。此外，PI3K抑制剂联合氟维司群（9.5-39%）和HDAC抑制剂联合依西美坦（11.0-64.0%）治疗组中，退出率较高。

至于为什么mTOR和CDK4/6 抑制剂能够脱颖而出，研究者并没有给出机制上的解释。可能是mTOR位于PI3K-AKT-mTOR通路的末端，可能相比PI3K抑制剂更适宜内分泌治疗耐药的患者。

来源：Ji, D., Luo, Y., Wang, J. et al. CDK4/6 inhibitors, PI3K/mTOR inhibitors, and HDAC inhibitors as second-line treatments for hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: a network meta-analysis. BMC Cancer 23, 805 (2023). https://doi.org/10.1186/s12885-023-11290-7