“糖心”共管——防治成人T2DM合并ASCVD，GLP-1RA应该怎么用？

心血管疾病（CVD）是我国居民的首要死亡原因，糖尿病是导致CVD发生的重要病因。随着包括降糖、降压、降脂等糖尿病标准治疗措施在糖尿病管理中的落实，糖尿病合并CVD患者的病死率已有明显下降趋势，但仍有很大的剩余风险和进一步改善的空间。

2005年，首款胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）于美国上市，而之后采用GLP-1RAs开展的心血管结局研究（CVOT）如LEADER、SUSTAIN-6、REWIND等表明，GLP-1RAs可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者CVD发生风险和死亡风险，具有良好心血管保护作用，尤其能降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。因此，GLP-1RAs应用从单纯降糖发展到T2DM合并CVD治疗，适应证得到了拓宽。

近日，《胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》于《临床心血管病杂志》发布，为临床规范使用GLP-1RAs提供指导建议。

问题一：我国上市的GLP-1RA有哪些？用药方法分别是？

目前，国内批准上市的GLP-1RA类药物共有8款，包括：

➤短效GLP-1RA：如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽；

➤长效GLP-1RA：如利拉鲁肽；

➤超长效（周制剂）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。

表1 GLP-1RA的分类与使用

问题二：GLP-1RAs用于T2DM合并ASCVD防治，共识如何推荐？

有关GLP-1RAs用于T2DM合并ASCVD的防治，专家共识推荐：

➤T2DM合并ASCVD患者推荐起始使用具有明确心血管获益的GLP-1RAs，不需考虑患者HbA1c水平和二甲双胍是否正在使用。（推荐级别I，证据等级A）；

➤T2DM合并ASCVD高危因素但未确诊ASCVD患者推荐应用具有明确心血管获益的GLP-1RAs，其中度拉糖肽可用于主要心血管病变的一级预防。（推荐级别IIa，证据等级B）。

注：ASCVD高危险因素包括吸烟、高血压、早发冠心病家族史、严重高脂血症（最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍≥2.6mmol/L）尤其是家族性高胆固醇血症、CKD等。

近年来，ELIXA、LEADER、EXSCEL、REWIND等大型CVOT结果先后公布。研究显示：部分GLP-1RAs可显著减少T2DM患者主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点。

表2 GLP-1RAs在T2DM合并ASCVD中应用的主要随机临床试验汇总

GLP-1RAs带来的心血管的保护作用可能是通过多种路径实现的，如降糖、降压、降脂、减重、抗血小板、抑制炎症反应、改善内皮功能、抗动脉硬化等。

RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ANP：心房钠尿肽。

图1 GLP-1RAs治疗ASCVD的药理作用

问题三：肾功能不全患者使用GLP-1RAs，应注意什么？

研究表明，多种GLP-1RAs可带来肾脏获益，且在肾功能不全患者中应用较为安全。对于合并肾功能不全的T2DM患者，若eGFR≥15 mL/min/1.73 m^2，可应用利拉鲁肽、度拉糖肽及司美格鲁肽等，且无需调整剂量；若eGFR<15 mL/min/1.73 m^2，不推荐使用GLP-1RAs。对发生重度胃肠道不良反应的患者，建议监测肾功能，以早期发现急性肾损害。

表3 肝、肾功能受损患者的GLP-1RA类药物用法建议

注：数据来源于药品说明书；√：无须调整剂量；×：不推荐使用；p：证据不足；a：须调整剂量或慎用

问题四：肝损伤患者使用GLP-1RAs，应注意什么？

《共识》指出，重度肝损伤患者在应用GLP-1RAs前以及4周后监测肝功能。利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可用于轻度肝功能损伤（Child-Pugh分级A、B级）患者，中度肝功能损伤及合并营养不良肝硬化患者应慎用，在重度肝功能损伤（ChildPugh分级C级）的患者中应用度拉糖肽和司美格鲁肽等是安全的。

问题五：超重/肥胖人群使用GLP-1RAs，应注意什么？

目前，高剂量利拉鲁肽（3 mg/d，注射1次）及司美格鲁肽（2.4 mg/周，注射1次）均获美国食品药品监督管理局批准治疗肥胖/超重。在我国被批准用于治疗T2DM的GLP-1RAs也有一定的改善体重的作用，其中以司美格鲁肽改善体重的作用最明显。

问题六：非酒精性脂肪肝患者使用GLP-1RAs，有哪些证据？

GLP-1RAs通过抑制肝脏从头脂肪生成，增加脂肪酸β-氧化调节肝脏脂质代谢，还可减轻肝细胞损伤。荟萃分析表明，GLP-1RAs可改善肝内脂肪（IHA）、皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）及炎症标志物等指标。但目前GLP-1RAs尚无治疗脂肪肝的适应证。

问题七：GLP-1RA的安全性，哪些患者禁止使用？

首先需要明确，GLP-1RAs禁用于1型糖尿病、2型多发性内分泌腺瘤综合征、有甲状腺髓样癌史或家族病史、严重活动期视网膜病变以及对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。并且，不推荐用于妊娠或哺乳期妇女患者。此外，由于GLP-1RAs可延迟胃排空，建议慎用于胃轻瘫、慢性恶心或既往接受过胃部手术的患者。有关GLP-1RAs的常见不良反应：

➤低血糖：在不良反应方面，GLP-1RAs安全性较好，单用时发生低血糖事件较少，除与磺脲类药物或胰岛素联用以外极少发生低血糖。

➤胃肠道不良反应：最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、早饱、食欲减退和腹胀，15%~40%的患者在治疗最初4周内出现，通常为一过性和轻度反应。建议GLP-1RAs从小剂量起始，逐渐增加剂量到耐受范围；对患者进行事先心理预防；进行少量多餐、避免油炸或油腻食物，以减轻不良反应。

问题八：同样带来心血管获益，GLP-1RAs与SGLT2i有何不同？

在降糖药物中，心血管保护作用尤为突出的药物是GLP-1RAs和SGLT2i。二者在临床应用中各具优势，也可互补，可根据T2DM患者临床情况进行个体化选择。

➤GLP-1RAs：主要改善T2DM患者与动脉粥样硬化相关的临床结局如心肌梗死、卒中及其导致的死亡；

➤SGLT2i：主要改善与肾病和心力衰竭相关的结局，在CKD和心力衰竭患者中应优先使用。

参考资料：

[1]中国心血管代谢联盟.胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识[J].临床心血管病杂志，2023，39（9）:651-660. DOI:10.13201/j.issn.1001-1439.2023.09.001

[2]司海娇,肇丽梅,蔡爽等.胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导(2023版).中国药房.2023,34(11):1281-1292.DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2023.11.01