2023 IMS亮点回顾 | MM的挑战：老年虚弱MM患者管理

2023年第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会已于9月30日在希腊雅典落下帷幕，大会致力于促进多发性骨髓瘤（MM）和浆细胞疾病相关的最新突破性科学进展和临床实践交流。本期小编整理了本届IMS会议中的MM老年虚弱相关的口头报告内容及专题内容，分享老年虚弱MM患者治疗的优化思路以及预后评估工具的新探索。

老年虚弱MM患者的起始治疗：两药还是三药？

对于NDMM患者，VRd起始治疗相较于Rd更为有效，与更低的死亡率相关，且在中重度虚弱患者的趋势更明显。

布莱根妇女医院/哈佛医学院Clark DuMontier教授以口头报告形式分享了对虚弱NDMM患者起始治疗强度的思考¹。SWOG S0777试验表明，与Rd两药方案相比，VRd三药方案可为新诊断（ND）MM患者带来更长生存，目前尚缺乏在虚弱NDMM患者两者比较的生存数据。

*V：硼替佐米，R：来那度胺，d：地塞米松

本研究回顾分析了美国退伍军人事务医疗服务系统中2573例接受VRd或Rd治疗的NDMM患者，使用电子退伍军人事务虚弱指数（VA-FI）将入组患者区分为中重度虚弱（VA-FI≥0.3）、轻度虚弱（VA-FI 0.20-0.29）和非虚弱（VA-FI<0.2），并对其MM分期和倾向评分进行匹配。匹配后，中重度虚弱患者比非虚弱患者年龄更大（中位年龄 71.1岁 vs 67.6岁）、ISS III期患者比例更高（32.9% vs 19.5%），疾病相关缺陷的发生率也更高，如贫血、肾脏疾病以及骨病等。

研究结果显示，在总体人群中，与Rd相比，VRd治疗与更低的死亡率相关（风险比[HR] 0.81, 95%CI 0.70-0.94），这一相关性在中重度虚弱患者的趋势更明显（HR 0.74, 95% CI 0.56-0.97）（图1）。

图1 VRd vs Rd死亡率风险分析²

该结果不仅证实了VRd在美国退伍军人中NDMM患者的生存获益优于Rd，同时表明这种获益在更虚弱的患者中更明显，因此，对于虚弱NDMM患者，强化的三药起始治疗可能更为有效。

在MAIA研究³的虚弱亚组结果中也观察到，与Rd相比，DRd三药方案可为老年虚弱NDMM患者带来显著PFS获益（未达到 vs 30.4个月，HR 0.62，P=0.003），且DRd组的≥完全缓解率（43.6% vs 30.8%）和微小残留病阴性率（MRD阴性率）（23.8% vs 10.1%）均进一步提高。

*D：达雷妥尤单抗

如何优化老年虚弱MM患者的治疗？

老年患者的虚弱评估很重要，对于虚弱MM患者的治疗方案选择，应控制治疗相关毒性以便能够持续治疗从而延长生存。

法国里尔大学医院Salomon Manier教授分享了如何管理伴有多种合并症的老年虚弱MM患者。不适合移植NDMM患者的治疗方案自1969年至今不断演变，从MP到MPT/VMP，再到Rd/VRd，再到CD38单抗为基础的D-VMP/DRd，大大提升了患者的生存获益，中位总生存期（OS）从3年延长到8年。目前也有越来越多的临床研究正在尝试根据患者的虚弱程度选择不同分层治疗模式，即根据患者虚弱情况和治疗目标制定治疗方案和调整治疗策略。因此目前针对不适合移植NDMM患者，通常认为fit患者可接受强化的治疗，以提高MRD阴性率从而改善预后，而对于虚弱患者，则应控制治疗相关毒性以便能够持续治疗从而延长生存。

*M：马法兰，P：泼尼松，T：沙利度胺

目前有多种针对MM患者的虚弱评估工具，不同工具纳入的参数并不完全一致，但目前尚未确立标准统一的虚弱评估系统。在探索DId用于虚弱人群的HOVON-143研究⁴中可以发现，整体人群的中位PFS为13.8个月，而在仅基于年龄（＞80岁）定义的虚弱患者中，接受DId治疗后的中位PFS可达21.6个月，目前年龄在虚弱评估标准的权重较高，该研究为未来虚弱评估工具的探索和优化提供了一定指导。

在具体治疗方案上，MAIA研究³和ALCYONE研究⁵虚弱亚组分析证实了以达雷妥尤单抗为基础的治疗方案（DRd/D-VMP）可为老年虚弱患者带来更深缓解和更长生存（图2）。

图2 MAIA（左）和ALCYONE（右）研究虚弱亚组分析

目前更多研究正在探索不含地塞米松的方案用于老年虚弱患者来控制感染风险，从IFM2017-03研究来看，DR方案相较于Rd方案可以带来更高的总缓解率（ORR）（96% vs 85%）、非常好的部分缓解率及以上（≥VGPR）（64% vs 43%）以及MRD阴性率（10^-5；10% vs 3%），且从安全性的角度，未观察到感染发生率（13% vs 18%；P=0.29）的显著差异，两组间由于AE的治疗中断率也无显著差异（14% vs 16%；P=0.65）。可见不含地塞米松的DR方案是一个有效的治疗选择。同时，UK-MRA Myeloma XIV（FiTNEss）研究根据治疗相关毒性和体能状态适当调整治疗药物强度，可能为老年虚弱患者提供更好的治疗。目前也正在探索双特异性抗体等新一代免疫疗法在老年虚弱NDMM患者中的有效性和安全性（II期研究IFM2021-01，队列A：Teclistamab联合达雷妥尤单抗，队列B：Teclistamab联合R），未来有望带来新的治疗选择。此外，支持治疗对于老年虚弱患者也十分重要，包括感染预防、骨病管理、姑息治疗、物理治疗以及认知刺激等。

如何改善老年虚弱MM患者身体功能？

STG和WG形式的运动干预或可改善老年虚弱MM患者的身体功能和恢复能力。

美国Roswell Park综合癌症中心Jens Hillengass教授口头报告了可改善老年虚弱患者身体功能的方法⁶。研究者在43例MM患者中进行了一项双臂非随机试点运动研究，入组患者自行选择参与一种积极干预措施，一组通过研究者亲自监督完成每周2次的阻力训练（力量训练组，STG），另一组使用带有定期远程提示的健身追踪器，激励患者每周活动150-300分钟（步行组，WG），两组干预时长均为6个月，分别在干预3、6个月后以及干预结束后3、6个月评估功能参数。

结果显示，干预期间患者活动能力（AM-PAC基本活动能力简表，P<0.01）、6分钟步行测试（6MWT，P<0.01）、30秒坐立测试（30STS，P<0.01）、"起立-行走"计时测试（TUG，P<0.01）以及疼痛症状（视觉模拟量表，P<0.01）均获得显著改善，干预后6个月，30STS仍有显著改善，但活动能力和TUG方面的改善减弱，6MWT和疼痛症状无明显变化。该研究表明STG和WG形式的运动干预或可改善MM患者的身体功能和恢复能力。

老年虚弱MM患者预后评估工具新探索？

纳入患者报告结局的新型预后模型有助于老年MM患者的动态评估和共同决策。

加拿大麦克马斯特大学Hira Mian教授口头报告了一项老年MM患者预后生存模型的新探索⁷。旨在不适合移植NDMM的生存预后评估模型中纳入患者报告结局（PROs），同时可供患者自身参与使用。研究者回顾性分析了2007-2018间在安大略省诊断的2356例不适合移植NDMM患者的临床资料，中位年龄为75岁，90.3%的患者在诊断后接受了新型药物（免疫调节剂[IMiD]和/或蛋白酶体抑制剂[PI]）治疗。

结果显示，年龄＞80岁（HR 1.11）、既往充血性心力衰竭史（HR 1.52）、诊断时伴随CRAB症状（血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病；HR 1.61）、距离癌症中心＞50公里（HR 1.25）、过去一年内接受放疗（HR 1.48）、过去一年内未接受新药治疗（HR 1.36）、过去6个月内就诊急诊科（HR 1.55）或住院（HR 2.13）、体能状态不佳（美国东部肿瘤协作组[ECOG]体能状态评分3-4分，HR 1.76）、过去6个月内高负担症状增多（HR 1.56）与患者死亡风险增加有关。验证队列中预测模型C统计量为0.74，校正图显示，实际观察到的死亡风险与模型预测死亡风险高度一致。

研究者开发并验证了一种结合患者报告结局的不适合移植NDMM生存预后评分工具，该工具采用了易于获取的变量。并动态评估了患者、疾病和治疗方面的变化，将助力提升医生和老年MM患者间的预后沟通和共同决策。

总结

  老年虚弱患者由于合并多种基础疾病、治疗耐受性差和易感染等原因，在临床治疗中面临诸多挑战，因而越来越多研究探索老年虚弱MM患者的管理策略。通过这类患者起始方案强度的研究表明，起始三药方案在降低老年虚弱NDMM患者死亡率上优于两药方案，且在中重度虚弱患者中更为明显，可为临床医生提供一个新的治疗思路。尤其在新药时代，以CD38单抗为基础的DRd/D-VMP三药甚至四药方案可为此类老年虚弱NDMM患者改善生存预后。同时控制治疗相关毒性对于改善老年虚弱MM患者生存预后十分重要，目前不含地塞米松的治疗方案在保证疗效的同时降低患者感染风险的研究结果值得期待和关注。此外，临床正在探索运动干预来改善老年虚弱患者身体功能以及优化预后评估工具等，期待未来数据持续产出，进一步改善老年虚弱MM患者的生存。

EM-142275 Content Approved Date：10/13/2023

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