2023 IMS亮点回顾 | NDMM优选治疗策略及MRD指导治疗进展

2023年第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会已于9月30日在希腊雅典落下帷幕，大会致力于促进多发性骨髓瘤（MM）和相关浆细胞疾病的最新突破性科学进展和临床实践交流。本期小编精选了会议中新诊断MM（NDMM）领域的口头汇报以及专家演讲热点话题合计4项亮点内容，与大家共同探讨NDMM的优化治疗及微小残留病（MRD）在指导治疗中的重要意义。

联合时代已至？NDMM的治疗演变

对于适合移植患者，EHA-ESMO指南推荐一线使用D-VTd/D-RVd或RVd诱导序贯ASCT和来那度胺维持治疗，对于不适合移植患者，推荐使用DRd、D-VMP或RVd治疗。

北京时间9月28日18:35-19:00，德国维尔茨堡大学医院Leo Rasche教授讲述了NDMM治疗的演变。经过数十年的发展，MM治疗手段不断丰富，治疗策略也发生了显著变化，在新药频出的时代，治疗需求的不断完善促使治疗选择的多样化。MM具有高度异质性，对于适合移植患者，EHA-ESMO指南推荐一线使用D-VTd/D-RVd或RVd诱导序贯自体造血干细胞移植（ASCT）和来那度胺维持治疗，在CASSIOPEIA研究¹中，D-VTd诱导/巩固治疗后MRD阴性率可达64%，较VTd组显著更高（44%）。

*D：达雷妥尤单抗，V：硼替佐米，T：沙利度胺，R：来那度胺，d：地塞米松

对于高危患者，最佳治疗方法目前尚无定论，可考虑剂量密集强化治疗、串联移植、巩固至MRD阴性/PET阴性后进行维持治疗。以伴有髓外疾病（EMD）的患者为例，其生存较未伴有EMD的患者显著缩短，PET-CT和磁共振成像（MRI）是EMD诊断和疗效评估的重要部分，建议对伴有高乳酸脱氢酶水平和高危细胞遗传学特征的患者进行积极PET-CT检查以早期发现EMD。在OPTIMUM研究中，D-CVRd诱导序贯移植，并延长D-RV（d）巩固治疗和DR维持治疗可明显改善超高危MM患者预后。

*C：环磷酰胺

对于不适合移植患者，指南推荐使用DRd、D-VMP或RVd治疗，MAIA研究²证实DRd较Rd方案显著获益，中位随访64.5个月时，DRd组中位总生存期（OS）尚未达到，而Rd组为65.5个月（图1）。更多应用双特异性抗体和CAR-T细胞的新型疗法相关研究正在开展，有望为MM患者带来更多创新治疗选择。

*M：马法兰，P：泼尼松

图1 MAIA研究患者生存

何为最佳一线治疗选择——三药or四药？

在标准三联方案基础上联合CD38单抗的四联诱导方案可进一步加深患者缓解深度，并可转化为更大的PFS获益。

北京时间9月27日19:30-19:40，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Saad Z. Usmani教授分享了对MM最佳一线治疗策略的看法。对于NDMM患者而言，在诊断后第一年内实现深度缓解对其长期生存至关重要，选择正确的一线治疗策略以达到最佳缓解深度，将为患者带来更好的生存结局。在适合移植患者中，基于蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的三联方案无论在标危患者还是高危患者中均有良好疗效，GRIFFIN、CASSIOPEIA、GMMG-HD7研究表明，在此基础上联合CD38单抗的四联诱导方案可进一步加深患者缓解深度，并可转化为更大的无进展生存期（PFS）获益。同时，通过ASCT巩固、维持治疗等手段可帮助患者获得持续深度缓解，进一步延长生存。

在当前治疗体系下，高危患者的治疗仍是一大难题，现有的危险分层体系存在一定局限性，高危MM的定义仍在不断演变之中，随着新疗法的相继涌现，高危MM的定义将继续发展。在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心针对适合移植NDMM的诊疗路径中，医生更倾向于对标危患者使用D-RVd四联诱导方案，对高危患者使用D-KRd四联诱导方案，而对于不适合移植患者，优先考虑RVd-lite和DRd方案。此外，CEPHEUS研究也正在评估四联方案在不适合移植NDMM患者中的可行性，或将改变不适合移植MM的治疗格局。未来NDMM的治疗策略可能会将双特异性抗体或小分子靶向药物引入特定患者人群的诱导治疗中，也期待各方共同努力提高药物的可及性，使更多患者受益于新的治疗方案。

*K：卡非佐米

如何预测患者能否实现持续MRD阴性？

根据ISS分期、CTC水平和首次实现MRD阴性的时间三个危险因素建立动态模型，有助于更准确地预测患者MRD阴性后复发和/或PD。

在已经获得MRD阴性的患者中确定MRD阴性后复发和/或疾病进展（PD）的危险因素对避免治疗不充分尤为重要。北京时间9月27日21:45-21:57，纳瓦拉大学诊所应用医学研究中心Camila Guerrero教授以口头报告³形式分享了适合移植的MM患者未获得持续MRD阴性的预测因素。研究者对GEM2012 MENOS65 / GEM2014 MAIN研究中267例在诱导、大剂量化疗序贯ASCT、巩固或维持治疗一年后获得MRD阴性（NGF，2×10^-6）的患者进行分析，结果显示，从首次获得MRD阴性，中位随访73个月后，145例（54%）患者在末次随访时仍保持无PD且持续MRD阴性，而111例（42%）患者MRD阴性后复发和/或PD，73个月时MRD阴性后复发和/或PD事件的总累积发生率为44%，MRD阴性后复发至PD或死亡的患者组的中位PFS为39个月。

研究发现，预测MRD阴性后复发和/或PD的主要因素为国际分期系统（ISS）III期和循环肿瘤细胞（CTC）≥0.01%，同时，与在后续治疗中获得MRD阴性的患者相比，在诱导治疗后（＜6个月）获得MRD阴性患者的MRD阴性后复发和/或PD发生风险显著更低。根据ISS分期、CTC水平和首次实现MRD阴性的时间三个危险因素建立动态模型，有助于更准确地预测患者MRD阴性后复发和/或PD的发生风险，无危险因素、伴有1个或≥2个危险因素患者的5年MRD阴性后复发和/或PD发生率分别为16%、33%和57%（P＜0.001）。

何为理想的治疗持续时间——MRD指导or直至PD？

MRD的动态监测贯穿于MM治疗全程有助于实现精准治疗，获得持续MRD阴性或MRD由阳性转为阴性患者预后更佳。

北京时间9月27日19:50-20:00，伦敦大学学院癌症研究所Kwee L. Yong教授分享了对理想的治疗持续时间的思考。研究证明，持续治疗可改善MM患者生存，但个体患者的最佳持续治疗时间仍未可知，需综合考虑患者细胞遗传学风险、缓解深度（MRD阴性）、耐受性和长期毒副作用等因素。其中，MRD阴性不仅是一种预后因素，也被视为MM的治疗目标，达到MRD阴性的患者有望实现更长生存。由此引发一项思考：在已获得MRD阴性的患者中是否需要持续治疗以获得更优结局？Myeloma XI研究⁴结果显示，ASCT后持续接受来那度胺维持治疗3年与PFS改善相关，但随后继续维持患者获益有限，尤其在MRD阴性患者中，从第3年起维持治疗组与观察组间PFS获益无统计学差异（图2），这意味着MRD状态可能对治疗具有指导意义。

图2 Myeloma XI研究MRD亚组分析

与此同时，将MRD的动态监测贯穿于MM治疗全程有助于实现精准治疗，获得持续MRD阴性或MRD由阳性转为阴性患者预后更佳。MASTER研究⁵探索了根据MRD状态指导NDMM治疗停止的可行性，入组患者接受D-KRd诱导后行ASCT，随后接受D-KRd巩固治疗，连续两次MRD阴性患者进入无治疗观察和MRD监测阶段。研究表明，MRD指导的有限治疗可为标危和高危（伴1个高危细胞遗传学异常）患者带来获益（图3）。而如何实现持续MRD阴性以及管理MRD阴性后复发将是临床医生面临的下一步挑战。

图3 MASTER研究患者生存（停止治疗后中位随访32.7个月）

总结

  对于NDMM患者而言，选择合适的一线治疗策略对于其长期生存至关重要，基于CD38单抗的四联方案以实现早期深度缓解，尤其是达到MRD阴性或持续MRD阴性等将为患者尤其是高危患者带来更好的生存结局。目前关于通过危险因素预测MRD阴性后复发从而及时调整治疗策略，以及通过动态监测MRD状态指导治疗时长等研究正在开展，有望为MM患者带来更多福音。

EM-141959 Content Approved Date：10/10/2023

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