薛力教授：防微杜渐，合理应对——前列腺癌患者治疗中心血管疾病的风险管理

编者按   自1941年Huggins教授发现雄激素在前列腺癌发生发展中的关键作用以来，雄激素剥夺治疗（ADT）作为前列腺癌治疗的基石，贯穿治疗的始终。ADT的应用为前列腺癌患者带来了更好的总体生存，但ADT的心血管风险也逐渐为人所知。如何识别前列腺癌治疗过程中的心血管高风险人群？不同ADT药物的心血管风险是否有差别？本期益腺学院特邀西安交通大学第二附属医院薛力教授，为我们分享前列腺癌患者治疗中心血管事件的风险管理。

环环相扣——睾酮、ADT与心血管风险的关系

睾酮是人体内最主要的雄激素，对多种器官产生影响，可通过多种效应直接或间接影响心血管健康。虽然关于睾酮对心血管风险影响的具体作用机制尚无定论（详见图1），¹但在前列腺癌患者中，抑制睾酮的治疗方式与心血管疾病、冠心病、代谢综合征和2型糖尿病、QTc间期延长等一系列疾病有关。²

 图1 睾酮对各种心血管危险因素的假设作用机制

对美国前列腺癌战略泌尿学研究数据库（CaPSURE）中心相关报告的数据分析结果显示，ADT的使用与接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者心血管死亡风险增加有关；³对美国食品药物管理局（FDA）的数据回顾分析显示，心血管不良事件在激素联合治疗中的发生率高于激素单药治疗（26.1% vs 12.6%）。⁴

未雨绸缪——识别ADT治疗期间的心血管高风险人群

前列腺癌是一种老年病，多数患者在六七十岁确诊，且发病率随着年龄增长逐渐升高。⁵而心血管疾病的发生率也与年龄正相关，⁶诊断时通常年龄较高的前列腺癌患者本身就是心血管疾病的高风险人群。此外，种族也是重要因素之一。研究显示，在美国所有种族/民族中，非裔美国人的心脏疾病和卒中的标准化死亡率最高。⁷同时，非裔美国人的前列腺癌诊断率也高于其他种族。⁸

除了年龄和种族因素外，前列腺癌患者诊断时伴有心血管疾病也会增加ADT治疗期间的死亡风险。丹麦一项为期12年的全国性人群队列研究显示，既往存在心血管疾病的前列腺癌患者死亡风险更高，且不同类型的心血管疾病对死亡率的影响不同，早期缺血性心脏病对总死亡率的影响很小，而既往卒中患者的死亡率高于无缺血性心脏病或卒中的患者。⁹

莫衷一是——GnRH激动剂与拮抗剂的心血管风险差异有待商榷

促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂均是ADT的常用药物。有研究显示，GnRH激动剂和拮抗剂在总体心血管疾病风险方面几乎无差异，但在部分心血管疾病亚型中存在风险差异，关于二者在心血管事件安全性方面尚无定论。^10,11

为了进一步探寻二者在心血管疾病风险方面的差异，一项国际多中心、前瞻性的随机对照试验——PRONOUNCE研究，首次在患有心血管疾病的前列腺癌患者中评估了地加瑞克和亮丙瑞林的主要不良心血管事件（MACE，包括死亡、心肌梗死或卒中）的发生情况。由于入组速度慢于预期和发生事件数较少，PRONOUNCE研究提前终止，最终实际纳入545例患者（地加瑞克，n=276；亮丙瑞林，n=269），86.8%的患者既往有心脏病病史。结果显示，地加瑞克组与亮丙瑞林组的MACE发生率无显著差异（15次事件[5.5%] vs 11次事件[4.1%]，HR=1.28，95%CI 0.59-2.79，p=0.53），详见图2。¹²

图2 12个月内首次确诊MACE的时间（左）与MACE发生率（右）的KM图

研究中还由独立的临床事件分类委员会在整个试验过程中对心血管事件进行独立的盲法判定。对主要研究终点进行敏感性分析，得到的结果相似，地加瑞克组和亮丙瑞林组发生的MACE总次数分别为21次和17次，HR=1.27（95%CI 0.52-3.11），详见表1。

表1 主要研究终点的敏感性分析

在疗效方面，地加瑞克组和亮丙瑞林组在第28天达到睾酮去势水平（<50ng/dL）并在第336天内维持去势水平的患者比例相似，分别为96.6% vs 96.5%和93.6% vs 94.8%。¹²

在其他不良事件方面，地加瑞克组与亮丙瑞林组的严重不良事件（SAE）发生率相似，分别为21.5%和20.4%，其他不良事件的发生率详见表2。¹²

表2 地加瑞克组和亮丙瑞林组的非心血管不良事件发生率

虽然PRONOUNCE研究提前终止，总体而言，在1年的时间内未发现接受地加瑞克和亮丙瑞林治疗的患者MACE发生率的差异，GnRH拮抗剂和激动剂的相对心血管安全性仍待解决。

知行合一——积极预防和管理前列腺癌患者的心血管疾病

鉴于癌症患者生存率的提高和心血管疾病的竞争风险，在前列腺癌的长期管理中需要多学科合作，同时加强患者对心血管风险的认知与关注，采用改变生活习惯、药物干预等多种手段尽可能减少心血管事件的发生。

对确诊前列腺癌的患者，专家建议遵循图3的ABCDE步骤保护心脏和血管健康：¹³

图3 前列腺癌患者预防心血管疾病的ABCDE步骤

总结

前列腺癌患者通常是老年人，本身就是心血管疾病的高风险人群，很多患者在诊断时即已伴随心血管疾病，而这又会增加治疗期间的心血管风险。前列腺癌的治疗药物，包括GnRH类似物和新型内分泌药物等均已发现心血管相关的副作用，包括可能增加相关死亡风险，但GnRH拮抗剂和激动剂的相对心血管安全性问题尚未有定论，仍是未来研究的方向。

识别和管理前列腺癌患者的心血管疾病风险需要医患共同努力。通过患者教育，生活方式改变，适当的药物治疗等预防和管理心血管疾病，进一步延长前列腺癌患者的生存并改善其生活质量。