2023-10-13 18:52:00来源：医脉通阅读：14次
Ⅰ型干扰素(IFNs)在系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制中起着至关重要的作用，目前已开发出多种I型IFN靶向治疗药物。Anifrolumab是一款“first-in-class”Ⅰ型干扰素受体拮抗剂，现已进入不同阶段的临床试验。该药已先后被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗SLE。在我国，有两项临床研究分别评估其治疗SLE（CTR20211707）或LN（CTR20221549）的疗效和安全性，目前正处于患者招募中。
近日，期刊Expert Rev Clin Immunol.（影响因子4.4）发表综述，总结了Anifrolumab治疗SLE患者的1、2、3期临床试验数据，重点关注了MUSE、TULIP-1和TULIP-2研究的临床疗效和安全性数据。本文作如下简要介绍。
疗效数据
Anifrolumab治疗中重度SLE的临床疗效数据来自一项2期(MUSE)和两项3期随机研究(TULIP-1和TULIP-2)，这三项研究设计以及患者群体相似。
患者在筛查时均需要满足美国风湿病学会(ACR) SLE分类标准。MUSE、TULIP-1和TULIP-2纳入了中至重度活动性SLE患者，主要参考指标为SLE疾病活动指数2000 (SLEDAI-2K)评分≥6，以及英国狼疮评估小组(BILAG)-2004≥1A或≥2B级器官评分，以及医师全面评估(PGA)评分≥1分。
1.MUSE试验
MUSE试验(NCT01438489)是一项2b期随机双盲研究，结果发表于2017年，旨在评估两种固定静脉注射剂量的Anifrolumab (300 mg或1000 mg) 与安慰剂相比，在标准治疗控制不佳的中至重度活动性SLE患者中的疗效和安全性。Anifrolumab每4周给药一次，治疗48周。主要疗效终点是根据SLE应答指数(4)(SRI(4))评估的SLE疾病活动的减少情况，并结合治疗24周后口服糖皮质激素（GC）用量的持续减少情况。
结果显示，Anifrolumab组（300 mg和1000 mg）患者达到主要终点的患者比例分别为34.3%和28.8%，而安慰剂组的这一比例仅为17.6%（300mg/1000mg，P=0.014/0.063），尤其在基线IFN基因特征较高的患者中，Anifrolumab的疗效更为显著。
2.TULIP-1和TULIP-2试验
Anifrolumab是首个进行3期临床研究的I型IFN阻断治疗药物，TULIP-1和TULIP-2试验中，在标准治疗的基础上加用Anifrolumab（TULIP-1：150mg或300mg，每4周一次；TULIP-2：300mg，每4周一次）或安慰剂治疗。
TULIP-1：TULIP-1研究主要终点是评估SRI（4）应答率，Anifrolumab（300mg）组与安慰剂组SRI（4）应答率相当。但是在次要终点中， BILAG评分方面，Anifrolumab300mg优于安慰剂组（Anifrolumab vs.安慰剂，46% vs.30%）。
TULIP-2：TULIP-2研究的主要终点为BILAG评分，而非SRI（4）。结果发现，与安慰剂相比，Anifrolumab组在研究结束时达到主要终点的比例显著增多（Anifrolumab vs. 安慰剂，47.8% vs.31.5%，P=0.001）。此外， Anifrolumab组SRI（4）应答率也高于安慰剂组。
在这三项研究的事后分析中，发现了一个有趣的结果。在TULIP-1和TULIP-2中，在基线时具有高IFN基因标记、基线血清学标记异常以及亚洲的患者亚组中，Anifrolumab与安慰剂的BICLA评分差异会更大。
此外，MUSE、TULIP-1和TULIP-2研究中发现，Anifrolumab治疗似乎与皮肤粘膜结构持续快速改善有关，还能使肌肉骨骼系统病变获得改善。最后，Anifrolumab对于GC剂量减少还有不可忽视的好处，Anifrolumab可在降低SLE患者的GC剂量的同时不增加疾病复发的风险。
安全性数据
在上述三项研究中，Anifrolumab安全性和耐受性相似，静脉注射耐受性普遍良好。最常见的不良事件包括带状疱疹复发和上呼吸道感染。大多数带状疱疹复发是轻微的，不会导致治疗中断，并且对抗病毒治疗反应良好。
在长期延长(LTE)研究中，最常报告的不良事件是鼻咽炎、尿路感染和上呼吸道感染，但是随着时间的推移，在第一年后，不良事件发生率逐渐下降。非机会性感染发生率与安慰剂组无显著差异，尤其没有活动性肺结核的发生。
小结
在SLE治疗领域几十年来都没有显著进展的时候，贝利尤单抗和Anifrolumab临床数据的公布给临床医生和患者带来了新的希望。Anifrolumab 2期和3期临床试验数据提供了令人欣喜的证据，证明了其治疗中重度SLE具有一致的疗效和安全性。但是，目前需要更多真实世界研究，以便于获得更加广泛的药物的疗效和安全性数据、适用患者特征以及Anifrolumab在治疗方案中的确切定位。
参考文献：Gensous N, Lazaro E, Blanco P, et al. Anifrolumab: first biologic approved in the EU not restricted to patients with a high degree of disease activity for the treatment of moderate to severe systemic lupus erythematosus[J]. Expert Rev Clin Immunol. 2023 Oct 6:1-10. doi: 10.1080/1744666X.2023.2268284. Epub ahead of print. PMID: 37800604.