李志刚教授团队NICE研究转化研究结果荣登Cancer Cell，食管癌新辅助免疫治疗探索之路不断前行

     2023年10月12日，国际顶尖肿瘤学期刊《Cancer Cell》（2023影响因子IF=50.3）在线发表上海市胸科医院李志刚教授团队题为 “Progenitor-like exhausted SPRY1+CD8+ T cells potentiate responsiveness to neoadjuvant PD-1 blockade in esophageal squamous cell carcinoma (耗竭前体SPRY1⁺CD8⁺ T细胞增强食管鳞癌对新辅助免疫疗法响应） ”的食管癌免疫治疗机制方面的研究论文¹。研究团队基于前期NICE研究队列开展的转化研究，系统解析了食管鳞癌免疫治疗疗效差异人群的细胞分子特征，首次揭示了食管鳞癌中耗竭前体T细胞作为免疫治疗响应的关键分子机制并提出其作为预测免疫治疗疗效的生物标志物，拓宽了食管鳞癌免疫治疗预测性标志物的探索方向，为局部晚期食管鳞癌提供了新的免疫治疗决策手段。

图1  论文首页

NICE研究是李志刚教授牵头的一项卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的单臂Ⅱ期临床试验。研究结果陆续于2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）²，2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）³，2023年世界食管疾病大会（ISDE）⁴上公布。在2023年美国胸外科学会年会（AATS）上NICE研究复发模式获得主席甄选奖（Presidential Abstract Recognition Award）殊荣。2022年NICE研究短期疗效结果成功发表于癌症免疫治疗学会的官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》⁵（IF=13.751）杂志。时隔一年，NICE研究再次惊喜不断，2023年9月，其2年生存结果发表在AATS官方期刊《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》⁶（IF=6.0）上，也是目前唯一发表在国际胸心外科排名第一JTCVS的国内免疫临床试验。昨日，NICE研究转化医学结果发表在肿瘤学国际顶尖期刊《Cancer Cell》¹（IF=50.3）上。NICE研究不断探索食管癌新辅助免疫治疗之路，初步证明新辅助免疫联合化疗为可切除食管鳞癌患者带来显著获益，同时提供了一种有前景的生物标志物。基于此背景，本文结合NICE研究的历程，对食管癌新辅助治疗的发展和突破进行回顾和总结。

图2  NICE研究大事记

思过往｜食管癌新辅助治疗回顾

CROSS研究⁷和NEOCRTEC5010研究⁸奠定了新辅助放化疗作为局晚期食管癌标准治疗的地位。然而，大约一半的患者在手术后出现远处转移。2022年Br J Surg杂志发表的研究显示，亚洲（中国）与欧洲食管鳞癌（ESCC）患者使用相同的CROSS治疗方案，总体病理学完全缓解（pCR）率差别巨大——亚洲人群仅为27.8%，而欧洲人群却高达43.6%⁹。提示不同人群的生物学特点可能对抗肿瘤治疗有不同的影响，这提出了新的讨论话题：对于亚洲ESCC的术前新辅助治疗是否要按照当前NCCN指南推荐的CROSS方案进行？临床亟需进一步探索抗肿瘤效果更强、更适合亚洲人群的新辅助治疗模式。

近年来，基于多项Ⅲ期临床试验结果，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为晚期食管癌的标准一线治疗方案。2020年，中国抗癌协会食管癌专业委员会对全国15家大型食管癌诊疗中心进行的一项真实世界研究发现，食管癌新辅助免疫治疗的总体pCR率可达到25.8%，明显优于传统的新辅助化疗（8%左右）¹⁰，免疫治疗在术前新辅助治疗中展现出更优效的前景，但新辅助免疫治疗与经典CROSS模式相比在长期生存上是否有差异，需要在未来的Ⅲ期临床试验中进一步验证。此外，如何寻找预测新辅助免疫治疗疗效的生物标记物，如何筛选新辅助治疗的合适人群等，都是需要解答的问题。

论今朝｜NICE研究持续不断探索食管癌新辅助免疫治疗

NICE研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗作为术前新辅助治疗用于伴有多站淋巴结转移ESCC患者的有效性和安全性。该研究是全球最早注册开展的食管癌新辅助化疗联合免疫治疗的临床研究之一。研究共入组60例患者，其中55例成功完成新辅助治疗，51例接受手术治疗，R0切除的患者达50例（98.0%）。病理完全缓解率（pCR率）为39.2%（20/51）（图3），这一结果远远优于既往的术前新辅助治疗药物的效果。提示免疫检查点抑制剂参与之后，能够明显改善食管癌短期治疗的肿瘤退缩效果，其与外科治疗结合有可能使局部晚期食管癌患者获得更优的长期结果的改善。NICE方案完成率高，无患者出现围手术期死亡，总体不良反应可控。该研究结果在2022年成功发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志⁵。

图3  NICE研究肿瘤病理退缩情况

NICE研究入组的人群是多站淋巴结转移的可切除局部晚期ESCC患者，既往这部分患者的整体预后差。2023年9月，NICE研究两年生存数据发表在《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》杂志，中位随访27.3个月后，2年总生存期（OS）率达到78.1%，2年无复发生存（RFS）率为67.9%⁶（图4）。亚组分析发现，新辅助免疫治疗后达MPR的患者具有更低的复发率和更好的生存率，提示原发肿瘤的治疗反应程度可以作为预测术后肿瘤复发和生存的影响因素。其结果表明新辅助免疫联合化疗和手术治疗有希望提升局部晚期ESCC患者的长期生存。这是迄今为止具有生存结果报道的最大样本量的Ⅱ期临床研究，也是继NEOCRTEC50108复发模式预后分析的研究之后近年来再登JTCVS的国内临床研究。

图4 NICE研究2年生存结果

CROSS方案是过去十年来ESCC患者的标准新辅助治疗模式，然而几乎没有研究在真实世界中比较新辅助免疫治疗与经典CROSS方案的优劣。2023年9月在国际食管疾病学会（ISDE）上，李志刚教授团队公布了通过倾向评分匹配（PSM）分析对比真实世界中食管癌患者新辅助免疫治疗NICE方案与经典的CROSS方案治疗ESCC的治疗反应和短期结局。发现CROSS方案和NICE方案的R0切除率、pCR率（ypT0N0）、主要病理缓解（MPR）率和TRG1/2等级⁴相当；NICE方案对ESCC是安全可行的，与CROSS方案相比，围手术期结局相当；CROSS和NICE的1年总生存期分别为86.6%和93.5%，复发风险相当；此外，与CROSS方案相比，NICE方案在非响应人群（TRG3-4级）中显示出更好的生存获益（图5），这表明其更强大的全身治疗效果。这项基于真实世界的研究突显了NICE方案作为经典CROSS新辅助方案的替代疗法的可行性与高潜力，也期待未来能在更大规模前瞻性、随机对照临床研究中得到进一步的验证。

图5 NICE方案与CROSS方案PSM分析研究结果

免疫治疗已为晚期食管癌患者带来长期的生存获益，并在新辅助治疗人群中显示出较高的病理缓解率，但仅有少部分患者治疗效果理想。因此亟需有效的生物标志物预测其临床疗效，以更好地识别免疫治疗获益人群。李志刚教授团队在NICE研究的基础上，对ESCC生物标志物部分进行探索，2023年10月12日，其研究结果在国际顶级生物医学期刊《Cancer Cell》上发表。研究揭示了ESCC免疫治疗应答与耗竭CD8⁺T细胞的异质性有关，首次发现耗竭前体T细胞（CD8⁺Tex-SPRY1细胞）可作为ESCC免疫检查点抑制剂疗法特异性预测疗效和改善生存的指标，并证明SPRY1在CD8⁺T细胞中的表达，可增强耗竭前体细胞(Tpex)表型并增强免疫检查点阻断疗法的疗效¹（图6）。这一发现支持了CD8⁺Tex-SPRY1细胞在ESCC中作为免疫治疗生物标志物的重要性，为进一步探索基于靶向免疫微环境的食管癌个体化免疫治疗新策略提供了新依据、新思路和新方向，有助于将来更好地指导免疫治疗的应用和改善患者临床结果。

图6  研究图片摘要总结

展未来｜食管癌新辅助免疫治疗展望

目前食管癌术前新辅助治疗已成为综合治疗必不可少的环节之一。以NICE研究为代表的食管癌新辅助免疫治疗研究取得一定的成绩，使得局部晚期食管癌的治疗迈向了一个新的台阶。

临床上联合免疫新辅助治疗的探索方兴未艾，但不论是免疫联合同步放化疗新辅助治疗，或是免疫联合化疗新辅助治疗，其临床试验的样本量均相对有限。何种免疫联合方案更具优势、更能使患者获益，目前临床上尚无定论。因此李志刚教授团队设计NICE-2研究以探寻答案（图7）（NCT05043688）。该研究的目的是比较卡瑞利珠单抗联合化疗、卡瑞利珠单抗联合放化疗以及经典的放化疗三种新辅助治疗方案的差异。期待该研究能够早日公布结果，提供更多可选择方案和支持证据，惠及广大可切除局晚期食管癌患者。

图 7 NICE-2研究设计方案

总之，免疫治疗已成为食管癌新辅助治疗的热点和重点。新辅助免疫联合化疗、放化疗联合免疫治疗等均显示出良好的前景。但如何精准选择获益人群及如何保证患者生活质量和安全性等，仍是临床亟待解决的问题。

“莫道春光难揽取，浮云过后艳阳天”，随着多学科水平的进步以及更多高质量临床试验的开展，相信新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌的治疗中一定会迈向更高的高度。