用数据说话 | 李志铭教授：多项指南及研究证实苯达莫司汀安全性良好，可作为各亚型淋巴瘤治疗的安心之选

      淋巴瘤是一组高度异质性的血液系统肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。B细胞淋巴瘤是淋巴瘤患者中最常见类型，因其病理类型复杂多样，治疗原则亦各有不同。如何实现对不同类型患者有效且安全的精准治疗，是淋巴瘤治疗领域不断持续探索的问题。苯达莫司汀是淋巴瘤各亚型患者治疗过程中应用较为广泛的经典药物。用数据说话第八期从苯达莫司汀应用的安全性出发，邀请了中山大学肿瘤防治中心李志铭教授对相关研究进行解读，以飨读者。

重点内容：

现阶段淋巴瘤管理，不仅要重视临床疗效，还要关注其生活质量。统计数据显示，淋巴瘤患者的生活质量较正常人更差，多数患者曾被治疗副作用困扰，20.7%淋巴瘤患者甚至因治疗副作用而停/换药。因此，选择安全性更好的药物或可更有利于临床不良反应管理，提高患者的生活质量及用药依从性。

多项核心临床研究、Meta分析和真实世界研究证实，含苯达莫司汀方案较传统CHOP等方案安全性优势显著，＞3级不良事件（AE）发生率显著降低；其与维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）或奥妥珠单抗（简称G）等其他药物的联合应用，亦不增加安全性风险。

STIL研究：与R-CHOP组相比，BR组患者脱发（0% vs.100%）及血液学毒性如白细胞减少症（37% vs. 72%）、中性粒细胞减少（29% vs. 69%）等不良反应发生率均显著降低（P＜0.0001），耐受性更佳

BRIGHT研究：与R-CHOP/R-CVP方案相比，BR组患者脱发、神经毒性和中性粒细胞减少发生率显著降低（P＜0.0001）

GALLIUM研究：与CHOP类方案相比，GB方案、RB方案等以苯达莫司汀为基础的方案3-5级不良事件发生率较低（69%和67%）

GADOLIN研究：GB方案与B单药治疗安全性相似，未发现新的安全性信号

GO29365研究：Pola-BR方案与BR方案安全性相似，未发现新的安全性信号

Meta分析：对于惰性B细胞淋巴瘤，与氟达拉滨/CHOP方案相比，含苯达莫司汀方案显著降低了3-4级感染及血液学毒性等不良反应的发生风险

真实世界研究：接受苯达莫司汀治疗的患者中，仅有1.46%报告不良事件，0.97%报告严重不良事件

脱发是淋巴瘤患者排名第二常见的治疗副反应，给患者造成严重的心理负担，影响生活质量和治疗依从性。研究数据显示，苯达莫司汀所致脱发的发生率＜1%，对比R-CHOP方案（51%-100%）和R-CVP方案（21%），BR方案（0%-3%）更适合肿瘤患者心理康复和生活质量保持。

20.7%淋巴瘤患者因治疗副作用停/换药，严重降低生活质量

随着治疗的发展，淋巴瘤患者特别是惰性NHL（iNHL）患者生存期不断延长。中国疾病预防控制中心疾病监测系统数据显示，中国淋巴瘤患者死亡率降低1.85%¹。除了延长生存外，淋巴瘤患者在长期生存中的生活质量的提升同样重要，且仍有待改善。化疗作为大多数淋巴瘤患者的治疗方式之一，往往因为其不良反应导致生活质量降低^2,3。选择安全性更好的药物或可更有利于临床不良反应管理，从而提升患者生活质量，提高用药依从性。

➤《2022中国淋巴瘤患者生存质量白皮书》显示，在淋巴瘤治疗过程中，多数患者经历过治疗副作用，其中以消化道反应（46.7%）、脱发（40.6%）和骨髓抑制（32%）最为常见³。在药物治疗过程中，29.3%淋巴瘤患者按照规定疗程治疗结束后停药，患者最常见停/换药原因为“治疗副作用大”，占20.7%³。

图1 淋巴瘤药物治疗期间副作用发生情况及停/换药原因

多项指南及研究证实，苯达莫司汀所致≥3级AE发生率显著降低，安全性良好

近30年来，全球已有超过360项临床研究对原研苯达莫司汀进行探索，循证医学证据丰富。多项指南及研究亦证实，含苯达莫司汀方案较其他治疗方案更具安全性优势。

苯达莫司汀疗效与安全性良好，被多项指南共识一致推荐应用

➤当前，苯达莫司汀已被国内外权威指南一致推荐用于包括滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等多个淋巴瘤亚型的治疗^4,5。

图2 国内外指南针对不同亚型淋巴瘤应用苯达莫司汀的推荐

➤《苯达莫司汀治疗淋巴瘤中国专家共识（2020年版）》显示，最常见3~4级不良反应为中性粒细胞减少（38%）、白细胞减少（36%）；发生率>1%、3～4级具有临床意义的异常指标为高血糖（3%）、肌酐升高（2%）、低钠血症（2%）、低钙血症（2%）⁶。苯达莫司汀总体安全性良好，无预期外不良反应。

图3 《苯达莫司汀治疗淋巴瘤中国专家共识（2020年版）》常见不良反应情况汇总

多项重磅临床研究数据显示，与其他方案相比，苯达莫司汀AE发生率显著降低

➤STIL研究显示，BR组患者不良反应发生率较R-CHOP组均显著降低，耐受性更佳：

一项前瞻性、随机、开放标签、多中心、非劣效性、Ⅲ期临床研究，纳入549例初治iNHL患者，随机予BR或R-CHOP方案治疗。结果显示，BR组患者脱发发生率为0%，而R-CHOP组患者脱发率高达100%，两组差异显著；在3-4级血液学毒性方面，与R-CHOP组相比，BR组出现白细胞减少症和中性粒细胞减少的患者比例显著更低，分别为37% vs. 72%（P＜0.0001）和29% vs. 69%（P＜0.0001）⁷。

图4 STIL研究中BR组和R-CHOP组不良反应发生情况及严重血液学毒性对比

➤BRIGHT研究显示，与R-CHOP/R-CVP方案相比，BR组患者脱发、神经毒性和中性粒细胞减少发生率显著降低：

一项随机、非劣效性、全球、Ⅲ期临床研究，纳入447例初治iNHL或MCL患者，随机予BR或R-CHOP/R-CVP方案治疗。结果显示，BR组较R-CHOP方案治疗组患者脱发（3% vs. 51%）、神经毒性（9% vs. 44%）与中性粒细胞减少（39% vs. 87%）的发生率均得以显著降低（P均＜0.0001）；与R-CVP方案治疗组相比，BR组患者脱发（3% vs. 21%）、神经毒性（9% vs. 47%）和中性粒细胞减少（39% vs. 56%）发生率亦显著降低（P均＜0.0001）⁸。

图5 BRIGHT研究中BR组、R-CHOP组和R-CVP组不良反应发生情况

➤GALLIUM研究证实，与CHOP等方案相比，以苯达莫司汀为基础的方案3-5级不良事件发生率较低：

一项开放标签，随机，平行分组研究，共纳入1202例初治FL患者，按1:1随机分组，分别接受G-chemo或R-chemo诱导治疗后进行G或R维持治疗。研究发现，GB方案与BR方案治疗组患者3-5级不良事件发生率分别为69%和67%，均优于G-CHOP与R-CHOP常规方案治疗组^9。

图6 GALLIUM研究中G-chemo组与R-chemo组3-5级AE发生情况

➤GADOLIN研究显示，与B单药治疗相比，GB方案不增加安全性风险：

一项多中心、随机对照，开放标签III期临床研究，共纳入413例利妥昔单抗难治性iNHL患者，1:1随机分组后接受GB方案或B单药方案诱导治疗后进行G维持治疗。研究证实，GB方案与B单药方案安全性相似，两组患者AE、3-5级AE、5级致命AE、严重不良事件（SAE）发生率均未见显著差异，亦未发现新的安全性信号¹⁰。

图7 GADOLIN研究中GB组与B单药治疗组AE发生情况

➤GO29365研究显示，Pola-BR方案与BR方案安全性相似，用于侵袭性淋巴瘤患者安全性依然良好：

一项多中心、开放标签、剂量递增、Ib/II期研究，旨在评估Pola-BR治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的疗效和安全性。结果显示，Pola-BR方案与BR方案治疗组患者任意等级AE发生率分别为97.4%与100%，未见显著差异，在3-4级AE、5级AE 及SAE等方面亦无显著差异；此外，在长期随访的随机组和扩展队列的其他患者中，亦未发现新的安全性信号¹¹。

图8 GO29365研究设计及BR组与Pola-BR组患者AE情况汇总

Meta分析与真实世界研究数据，进一步证实了苯达莫司汀的安全性

➤Meta分析证实，对于惰性B细胞淋巴瘤，含苯达莫司汀方案较其他治疗方案更具安全性优势：

一项纳入9项RCT研究、2726例惰性B细胞淋巴瘤患者的Meta分析，旨在评估含苯达莫司汀方案较其他治疗方案疗效及安全性。结果显示，对比氟达拉滨方案，苯达莫司汀方案降低了3-4级感染风险以及3-4级贫血、血小板减少和中性粒细胞减少的风险；对比CHOP方案，苯达莫司汀方案降低了3-4级不良事件发生风险¹²。

图9 Meta分析中苯达莫司汀方案与其他方案的安全性情况

➤真实世界研究显示苯达莫司汀具有良好的风险效益比，是治疗NHL的有效选择：

一项纳入2008-2015年间全球252,229例接受苯达莫司汀治疗患者的真实世界研究结果显示，仅有3679例（1.46%）患者报告不良事件，2441例（0.97%）患者报告严重不良事件¹³。

图10 真实世界研究中患者常见的严重不良事件及发生率情况

苯达莫司汀化疗所致脱发风险＜1%，显著降低患者心理负担

化疗导致的不良反应中，脱发较其他不良反应更易引发患者的极度不安，是临床肿瘤治疗面临的重大挑战之一¹⁴。脱发通常在化疗后数天至数周内发生，发生率高达65%¹⁵。

脱发亦是淋巴瘤患者排名第二常见的治疗副反应，近50%淋巴瘤患者因治疗导致脱发^3,16，给患者造成严重的心理负担，影响生活质量。脱发导致的心理创伤可能进一步导致患者治疗依从性降低，50%患者认为脱发是化疗最严重的创伤¹⁸，部分肿瘤患者甚至因脱发拒绝或暂停了化疗^17,18。

➤一项Meta分析检索了十余个数据库从建库至2021年9月关于癌症患者化疗所致脱发心理体验的质性研究，并采用汇集性整合法进行Meta整合，以系统分析与评价癌症患者化疗所致脱发的心理体验。结果显示，脱发影响患者的身心健康及社会交往，包括造成外貌焦虑、面对脱发的矛盾心理、影响生理功能、影响自我概念、影响社会交往等多个维度¹⁷。

➤一项韩国横断面调查采用单变量和多变量线性回归模型分析脱发心理痛苦与身体意象、社会心理幸福感和抑郁的关系。结果显示，患者的身体形象、整体健康状况/生活质量、心理健康和抑郁与化疗所致脱发困扰的严重程度相关²⁰。

据统计，化疗中常见的药物类别包括微管解聚剂、蒽环霉素、烷化剂和抗代谢物，大多数药物会导致脱发，但苯达莫司汀脱发风险极低，脱发发生率不足1%²¹，更适合肿瘤患者心理康复和生活质量保持。

表1 化疗药物及相关脱发发生情况

既往循证医学证据亦表明，对比R-CHOP方案和R-CVP方案，BR方案治疗淋巴瘤几乎无脱发事件发生，毒性可控，耐受性佳。

➤STIL研究显示，BR组患者脱发率为0%，而R-CHOP组为100%⁷；

➤BRIGHT研究显示，BR组脱发发生率为3%，而R-CVP方案为21%，R-CHOP组为51%⁸。

图11 STIL研究与BRIGHT研究脱发发生率情况

总结

博观而约取，厚积而薄发。经过多番验证与对比，苯达莫司汀在脱发、血液学毒性等方面的安全性优势更加凸显，或可成为各亚型淋巴瘤治疗的安心选择，为淋巴瘤患者实现高品质的生活质量保驾护航。让我们一起期待第九期的到来，一起深入解读苯达莫司汀在T细胞及霍奇金淋巴瘤中的应用！

*R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；BR方案：苯达莫司汀+利妥昔单抗；R-CVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+强的松；GB方案：奥妥珠单抗+苯达莫司汀

李志铭 教授

中山大学肿瘤防治中心内科 教授 主任医师 博士生导师

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员