中国之声 | 依据基线PET/CT结果与二代测序检测的TP53突变状态构建的列线图模型可预测DLBCL患者的疾病进展风险

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，占所有淋巴瘤病例的40%。DLBCL是一种高度异质性疾病，患者的预后结局不同。约40%的患者在一线标准治疗后复发/转移，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）治疗后1年内复发的DLBCL患者的生存较差。国际预后指数（IPI）、年龄校正IPI（aa-IPI）和美国国家综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）是DLBCL预后评估和治疗分层的基础，但在利妥昔单抗治疗时代下，这些临床模型不能充分识别极高危DLBCL患者。因此，目前仍需新的预后模型以早期鉴别高危DLBCL患者。

¹⁸F-FDG PET/CT目前被认为是用于分期和评估DLBCL治疗反应最准确的手段。基线总代谢肿瘤体积（TMTV）能够反映患者的基线肿瘤负荷和代谢特征。既往研究表明，基线高TMTV与包括DLBCL在内的众多淋巴瘤亚型患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）缩短显著相关。由患者体表面积归一化的两个最远病灶之间的距离（SDmax）是独立于TMTV反映病灶扩散程度的预后因素。此外，分子遗传学检测对于识别高危DLBCL患者也至关重要。基于此，山东省肿瘤医院李增军教授团队开展了一项研究，结合PET/CT影像学结果和二代测序的基因突变信息，开发了预测DLBCL患者进展风险的列线图。

研究方法

该回顾性研究纳入了2019年4月-2022年2月就诊于山东省肿瘤医院的原发性DLBCL成人（≥18岁）患者。研究的主要终点为一线化疗后的完全缓解（CR）率和PFS。纳入标准包括：基线时组织活检确诊为DLBCL；治疗前接受了二代测序检测；有基线PET/CT检查结果；一线治疗方案为R-CHOP或R-CHOP样方案。主要排除标准包括未完成至少4个周期的全身化疗或PET/CT显示仅有1个病灶。随访截止于2022年12月。

研究结果

患者临床特征

该研究最终纳入了139例DLBCL患者的数据，其中，来自山东省肿瘤医院的94例DLBCL患者为训练队列，来自其他医院的45例患者为外部验证队列。训练队列（n=94）和验证队列（n=45）的中位随访时间分别为25.5和24.6个月。所有患者（n=139）的TMTV数据为非正态分布，中位TMTV为249.0cm³（P25–P75[四分位间距]，121.2–610.6）。ROC曲线表明，TMTV最佳截止值为285.2cm³。两个最远病灶间距离（Dmax）的中位值为0.31m（P25–P75，0.10–0.54），标准化Dmax（SDmax）的中位值为0.150m⁻¹（P25–P75，0.060–0.250）。ROC曲线表明，SDmax最佳截止值为0.135m^-1。研究者依据最佳截止值将TMTV和SDmax转换为二元变量。依据二代测序结果，患者被分为7种亚型：MCD样亚型（MYD88^L265P和CD79B突变）；BN2样亚型（NOTCH2突变或BCL6融合）；EZB样亚型（EZH2突变或BCL2易位）；N1样亚型（NOTCH1突变）；A53样亚型（TP53双等位基因突变）；ST2样亚型（SGK1和TET2突变）；其他亚型。突变率最高的前5位基因为PIM1、TP53、MYD88、CD79B和KMT2D；在所有患者中，上述基因的突变率分别为36.69%、33.81%、33.09%、25.18%和25.18%。所有患者的临床特征见表1。

表1.所有患者的临床特征

模型的构建与验证

在训练队列（n=94）中，单因素和多因素分析结果表明，TP53突变是CR的独立预测因素（p=0.001）；基线TMTV（HR：3.135，95%CI：1.495–6.576，p=0.002）、SDmax（HR：4.467，95%CI：1.458–13.685，p=0.009）和TP53突变状态（HR：2.854，95%CI：1.502–5.423，p=0.001）与PFS显著相关。依据多因素Cox回归分析，研究者建立了预测DLBCL患者PFS的列线图，具体见图1。

图1.预测DLBCL患者PFS的列线图模型

在训练队列中，1年PFS率的一致性指数（C指数）为0.835（95%CI：0.753–0.917），1年PFS率的校准曲线表明该模型的预测效能良好。依据列线图模型评分的四分位数，将训练队列中的患者分为4个不同的PFS风险组：低危（0-72分；29.8%）、中危（83-100分；25.5%）、高危（155–183分；24.5%）和极高危（>183分；20.2%），四组的1年PFS率分别为96.4%、75.0%、65.2%和10.5%（p<0.0001）。在验证队列中，1年PFS预测的C指数为0.868（95%CI：0.765–0.970），1年PFS率的校准曲线同样表明该模型的预测效能良好。在验证队列中，低危组患者占28.9%，中危组占31.1%，高危组占28.9%，极高危组占11.1%，四组的1年PFS率分别为100%、78.6%、46.2%和20.0%（p<0.0001）。训练队列和验证队列的PFS结果见图2。

图2.依据列线图评分分组，训练队列（A）和验证队列（B）的PFS结果

研究结论

该研究表明，基线PET/CT检测结果结合二代测序的TP53突变状态能很好地预测DLBCL患者的1年PFS率。但是，该模型还需在大型患者队列中进一步评估，以及延长随访时间，以明确该模型在患者远期预后中的预测价值。