这些首次治疗不理想的抑郁症患者，如何再次选择抗抑郁药？|“新”观点

近日，歌手李玟因抑郁症轻生去世的消息充斥全网。无法想象，在这样一张阳光、热情的笑脸背后，也在承受着被抑郁症裹挟的无法释怀的痛苦和绝望，令人唏嘘。

美国国家心理健康研究所的抑郁症序贯治疗研究显示，抑郁症患者通过首次服用抗抑郁药症状得以缓解的比例不足50%^[1]，另外，还有部分患者因无法耐受副反应无法继续原药治疗^[2]，例如：首次抑郁药治疗后，患者的焦虑症状加重；使用SSRIs类药物后，患者出现性功能障碍或情感迟钝；患者存在睡眠障碍，使用具有激活效应的抗抑郁药后，睡眠质量进一步降低。

以上几类特殊人群，为何他们在用药后会出现这些症状？又该如何为其换药，再次选择抗抑郁药，避免疾病进一步发展酿成悲剧？针对此，我们进行临床相关讨论。

一、 抗抑郁药治疗之“殇”：可能加重焦虑、干扰睡眠、引发性功能障碍和情感迟钝

在治疗过程中，某些种类的抗抑郁药可能会出现加重焦虑、干扰睡眠、引发性功能障碍和情感迟钝等的情况：

1）加重焦虑

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）是一类广泛应用于临床的抗抑郁药。然而，SSRIs治疗初期（数天或数周），部分患者会出现焦虑或激越的加重^[3]｡有研究指出，SSRIs所致的焦虑可能由5-HT介导：SSRIs可升高突触5-HT浓度，而当突触5-HT水平特别高时，5-HT介导的焦虑就可能发生^[4]。此外，SSRIs及选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）临床应用虽广泛，但同时也是抗抑郁药撤药综合征的“重灾区”，由SSRIs及SNRIs引起的新发撤药症状在情感方面可表现为：焦虑、激越、抑郁、易激惹、惊恐发作等^[5]。

2）导致性功能障碍

5-HT还可能与SSRIs/SNRIs导致性功能障碍风险较高有关：5-HT对性欲的唤起和高潮的兴奋度都有一定的抑制作用，因此，凡引起5-HT升高的药物，如SSRIs，都会导致某种程度的性功能障碍^[6]。系统综述显示，在导致性功能障碍方面，与其他抗抑郁药相比，SSRIs显示出更高的风险：使用SSRIs导致性功能障碍的比例高达70%；使用SNRIs或三环类抗抑郁药（Tricyclic antidepressants，TCAs）者出现该副作用的比例为40%-45%；如果抗抑郁药无5-HT再摄取抑制效应，或具有独特的作用机制（如安非他酮、奈法唑酮和阿戈美拉汀），则患者出现性功能障碍的比例与安慰剂相当，即＜10%^[7]。

3）干扰睡眠

传统单胺类抗抑郁药可抑制快动眼（Rapid eye movement，REM）期睡眠，干扰睡眠结构，增加唤起和觉醒，最终干扰睡眠^[8]。例如，SSRI、SNRI及TCA可诱发或加重夜间磨牙及REM期肌张力失调，加重REM睡眠期行为障碍；米安色林及米氮平可诱发不宁腿综合征（Restless legs syndrome，RLS），比例可高达28%；SSRI及文拉法辛也有诱发RLS的报告^[9]。

4）引发情感迟钝

使用SSRIs或SNRIs的抑郁症患者中，约40%-60%存在一定程度的情感迟钝，这可能对患者抗抑郁治疗的依从性构成威胁，并导致生活质量下降及所承担的社会责任减少^[10]。尽管潜在神经生物学机制尚不明确，但目前几乎所有抗抑郁药所致情感迟钝的解释均围绕SSRI及5-HT展开^[10]。

二、阿戈美拉汀：独特作用机制，疗效与患者可接受度俱佳，戒断反应轻，药物相互作用风险低，是抗抑郁换药优选

1. 独特作用机制，尤其适用于共病焦虑症状、睡眠-觉醒紊乱或特别担心性功能副作用的抑郁症患者

Stahl处方指南第7版中，将阿戈美拉汀归入“褪黑素多模式”（melatonin multimodal, Mel-MM）药物^[11]。具体作用机制可参考图1：

图1 协同作用机制赋予了阿戈美拉汀独特的疗效特性^[12]

一方面，阿戈美拉汀通过MT1、MT2受体激动及5-HT2C受体拮抗的协同作用，在细胞水平使抑郁症患者紊乱的生物节律恢复同步化，发挥抗抑郁疗效^[11]。另一方面，阿戈美拉汀可通过拮抗5-HT2C受体增强前额叶皮质多巴胺（Dopamine，DA）和去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）的神经传递，增加脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）释放，最终不仅可以促进神经再生，改善抑郁状态，对焦虑症状、睡眠、性功能也有改善作用^[11,12]。

此外，阿戈美拉汀不影响细胞外5-HT水平，可能与情绪迟钝发生率较低相关^[13]。一项纳入324名抑郁症患者的随机双盲对照研究中，阿戈美拉汀与艾司西酞普兰治疗12周及24周针对抑郁症状的疗效相当，但阿戈美拉汀组患者在“觉得自己在发病前关心的事情似乎不再重要”等情感维度的表现显著优于艾司西酞普兰组（16% vs. 53%, P=0.024），展现出了额外的长期临床获益^[13]。

基于上述讨论，Stahl处方指南第7版专门指出，阿戈美拉汀尤其适用于“精力缺乏、快感缺失、共病焦虑、睡眠-觉醒紊乱的抑郁患者，以及特别担心性功能副作用或体重增加的患者”^[11]。

2. 疗效与患者可接受度俱佳，有助于患者功能的恢复

阿戈美拉汀具有抗抑郁药疗效与可接受度的理想平衡，这有助于患者功能的恢复^[14]。

一项发表于《柳叶刀》的重磅系统综述及网络meta分析^[14]中，研究者对21种常用抗抑郁药用于成年患者抑郁症急性期治疗的疗效（使用有效率反映）及可接受度（使用全因停药率反映）进行了比较及排序。

结果显示，阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛、伏硫西汀在疗效方面表现更佳，阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、伏硫西汀在可接受度方面表现更佳。综合考虑疗效和可接受度，阿戈美拉汀、艾司西酞普兰、伏硫西汀脱颖而出，成为抗抑郁药疗效与可接受度的平衡之选^[14]。阿戈美拉汀在疗效和可接受度上均具有明显优势，这有望降低患者因无法耐受或疗效不充分而再次换药或联合用药的可能性。

图2 柳叶刀重磅网络meta分析：阿戈美拉汀可视为抗抑郁药疗效与可接受度的平衡之选

3. 停药反应轻，药物相互作用风险低，有望帮助患者减少换药顾虑

更换抗抑郁药的过程中，尤其是原药直接停用或快速减量时，需要考虑停药综合征的风险^[15]。大多数抗抑郁药突然停药可能会导致停药症状^[16]。如，骤停SSRIs类药物通常产生5-HT能停药症状，而骤停SNRIs类药物则可同时造成5-HT能停药症状及NE能停药症状^[15]。有文献指出，抗抑郁药中最易出现停药反应的是文拉法辛，其次是度洛西汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰，而阿戈美拉汀则很少引起戒断症状^[2]。这意味着，当治疗完成或改用另一种抗抑郁药时，阿戈美拉汀如果直接停药，出现戒断症状的可能性较小。同时大多数抗抑郁药和阿戈美拉汀之间发生药物相互作用的风险很低，因此如果换为阿戈美拉汀治疗，通常可以在阿戈美拉丁开始使用后逐渐减少先前的抗抑郁药，以降低原抗抑郁药引起戒断反应的风险^[17]。

小结

换药在抗抑郁治疗中很常见，对于首次治疗后，存在焦虑或加重、有睡眠障碍、出现情感迟钝以及特别担心性功能障碍的有换药需求的抑郁症患者，阿戈美拉汀是一个良好的换药选择。阿戈美拉汀具有独特作用机制，通过MT1、MT2受体激动及5-HT2C受体拮抗的协同作用改善抑郁状态，对焦虑症状、睡眠、性功能也有改善作用，且情绪迟钝发生率较低。阿戈美拉汀还具有抗抑郁药疗效与可接受度的理想平衡，有助于患者功能的恢复。同时，阿戈美拉汀戒断反应轻，药物相互作用风险低，有望帮助患者减少换药顾虑。

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参考文献

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[15] https://www.psychiatrictimes.com/view/strategies-and-solutions-switching-antidepressant-medications

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[17] McAllister-Williams RH, Baldwin DS, Haddad PM,et al. The use of antidepressants in clinical practice: focus on agomelatine. Hum Psychopharmacol. 2010 Mar;25(2):95-102. 

4M编号：MAT-CN-2315393

审批日：2023年6月

版本：0.3