【CSCO MM圆桌派·CAR-T专场（上）】一站式解读CAR-T细胞疗法在MM领域的现状及前沿进展，助力MM诊疗水平提升

【CSCO MM圆桌派】学术讨论项目召集中国临床肿瘤学会（CSCO）多发性骨髓瘤专家委员会“豪杰”，寻觅前路，聚焦热点，旨在探讨多发性骨髓瘤（MM）规范诊疗关键点和治疗领域热点话题以及存在争议的问题，点亮MM精准治疗之路，为MM患者生命火把助燃。以嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法为代表的细胞免疫治疗是近年来恶性血液肿瘤领域的研究热点，本期MM圆桌派特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授、中国医学科学院血液病医院邹德慧教授作为讨论嘉宾、四川大学华西医院张丽教授作为主持人，畅谈CAR-T细胞疗法在MM领域的现状及前沿进展，为提升CAR-T细胞治疗MM的临床获益贡献力量。医脉通对本次专场讨论精彩内容进行整理，以飨读者。

MM领域CAR-T细胞治疗现状：逐渐成为MM重要治疗选择

张丽教授：CAR-T细胞疗法是近年来血液领域的高频词汇，首先请邱教授和大家分享MM领域CAR-T细胞治疗现状。

邱录贵教授：MM发病率较高，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗及自体造血干细胞移植（ASCT）的广泛应用，MM生存期不断延长，已从既往中位生存期约2-3年的致死性肿瘤，成为中位生存期可达10年的惰性肿瘤。但MM仍不可治愈，多数患者面临复发。近年来CAR-T细胞疗法在MM领域进展迅速，已针对多个靶点进行了药物的开发和临床试验，其中以B细胞成熟抗原（BCMA）靶点较为成熟。BCMA的表达随B细胞发育成熟而增加，其在成熟B细胞和浆细胞中高表达，且在MM细胞中表达更高，而在正常造血组织，尤其造血干祖细胞或其他组织中表达较低。

2016年首次报道了BCMA CAR-T细胞疗法应用于复发难治性MM（RRMM）的良好疗效。2021年FDA批准首个BCMA CAR-T细胞用于治疗≥3线治疗失败的RRMM¹。截止目前，全球已有三款BCMA CAR-T细胞产品上市，国内上市的伊基奥仑赛为全球首款全人源BCMA CAR-T细胞产品，因全人源设计，抗药抗体（ADA）发生率和检出率更低，且在体内续存时间更长。

除BCMA外，针对GPRC5D、FcRH5、CD19和CD38等多种靶点的CAR-T细胞疗法也正在研发或已进入临床试验阶段。

张丽教授：CAR-T细胞疗法的研发进展迅速，其临床试验正在如火如荼地进行，目前已经有三款CAR-T细胞产品进入到真实世界的临床实践。在国内外会议的学术交流中，我们既关注临床试验中前沿的CAR-T细胞疗法探索，也关注真实世界患者使用的CAR-T细胞产品的疗效，相信这也是患者最为关注的一点。

CAR-T细胞疗法靶点开发： 新靶点助力提升MM整体治疗水平

张丽教授：除目前已上市的靶向BCMA的CAR-T细胞产品外，现有多个靶点也正处于临床试验探索中，请傅教授分享CAR-T细胞新靶点开发进展。

傅卫军教授：作为MM治疗的理想靶点，针对BCMA的CAR-T细胞疗法已被证实具有良好疗效和可控的毒副反应，但仍有患者经BCMA CAR-T细胞治疗后复发，因此仍需开展更多针对新靶点或与BCMA结合的双靶点药物的探索，CAR-T细胞疗法的发展远未止步。在保证安全性的前提下，目前有希望的靶点包括GPRC5D靶点，GPRC5D和BCMA可在同一个细胞上同时表达，是BCMA抗原逃逸时的良好备选。SLAMF7和FcRH5靶点也在临床中显示出一定价值。此外，CD19/BCMA，BCMA/CD38，BCMA/CS1等双靶点甚至三靶点药物都处于探索中，以期进一步提升CAR-T细胞疗法杀伤肿瘤细胞能力。相信新靶点的出现可以进一步提升MM整体治疗水平。

CAR-T细胞疗法全流程管理：实现疗效最大化并保障安全性

张丽教授：为了使CAR-T细胞疗法更高效、更规范、更安全地为MM患者服务，国内外出台了多项MM CAR-T细胞治疗指南。对于CAR-T细胞疗法如何和真实世界对接以发挥其最大作用，有请邹教授分享。

邹德慧教授：为最大化CAR-T细胞疗法疗效，需强调全流程管理理念，即为合适的患者在恰当的时机给予CAR-T细胞治疗，包括在前期给予患者个体化桥接治疗，使患者的疾病状态和身体脏器功能处在相对合适的状态下，从而使患者疗效最大化以及安全性得到更好保障。同时，在CAR-T细胞回输后，应关注急性期、中远期毒副反应，并进行完善的处理和管理。

CAR-T细胞疗法临床数据：伊基奥仑赛疗效优越且安全性可控

张丽教授：CAR-T细胞疗法的出现为患者燃起了新的希望，对于真实世界可用的三款CAR-T细胞产品，有请邱教授对其前期临床数据进行介绍。

邱录贵教授：伊基奥仑赛为全人源设计，可减少抗药抗体产生，并降低其被体内免疫细胞吞噬的可能性，进而增长其存续时间并增强扩增效应。在武汉华中科技大学同济医院开展的研究者发起的探索性临床研究中初步证实了伊基奥仑赛的良好疗效。在此基础上开展了I期研究，伊基奥仑赛治疗RRMM，多数患者可达到完全缓解（CR），中位随访9个月，中位无进展生存期（PFS）未达到，微小残留病灶（MRD）阴性率也较高，且CR患者均达MRD阴性²。今年ASCO会议报告了Ib/II期FUMANBA-1研究最新结果，研究纳入103例患者，中位随访13.8个月，在可评估疗效的101例患者中，中位至首次缓解时间为16天，ORR为96%，≥CR率为74.3%（图1）；中位PFS和缓解持续时间（DOR）仍未达到，12个月PFS率为78.8%（图2）；MRD阴性率为95%，且所有达到CR/严格意义的CR（sCR）的患者均为MRD阴性；82.4%的患者接受伊基奥仑赛治疗后MRD阴性状态持续时间超过12个月；且安全性可控，细胞因子释放综合征（CRS）大多为1-2级，仅1例患者发生≥3级CRS，仅2例患者发生1-2级的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），未发生≥3级ICANS³。

图1 Ib/II期FUMANBA-1研究缓解率

图2 Ib/II期FUMANBA-1研究PFS率

基于其优异的疗效和可控的安全性，伊基奥仑赛在今年6月通过了CDE评审，成为我国首款获批上市的全自研国产CAR-T细胞产品，为中国RRMM患者提供了获得再次缓解和长期无病生存的机会。通过其更加广泛的应用，可以积累更多经验，以帮助更多RRMM患者取得更好的疗效以及更长时间的缓解，未来也有望为全球患者带来福音。

CAR-T细胞疗法患者筛选：需考虑适应症及患者自身耐受能力

张丽教授：RRMM患者是否可以直接申请接受CAR-T细胞治疗？请邹教授分享您是如何进行患者筛选的？

邹德慧教授：一是基于药品适应症。目前伊基奥仑赛获批适应症为既往经过至少3线治疗后进展的RRMM成人患者，但美国上市的两款CAR-T细胞产品目前已在更前线的患者中开展了相关探索。在中国，伊基奥仑塞也正在申请在来那度胺耐药的二/三线MM患者中开展注册性临床试验，此外也有部分临床经验较丰富的中心开展了其用于一线高危MM患者的研究。

二是基于患者自身耐受性。经过多年的探索及经验积累，CAR-T细胞疗法相关毒副反应的识别和管理方法不断进步，使得能够耐受CAR-T细胞治疗的患者数量不断提高，目前年龄已不是制约CAR-T细胞疗法应用的主要因素。与目前广泛开展的对年龄和脏器功能限制有相对较为严格要求的ASCT治疗不同，尽管在临床试验中CAR-T细胞疗法多用于年龄＜75岁的患者，但在上市后真实世界中，亦有超过80岁的患者成功接受了CAR-T细胞治疗。总体而言，若患者无严重的主要脏器受损、一般状况相对良好，在良好的管理之下有可能成功接受CAR-T细胞治疗。

随着治疗线数的不断前移以及对治疗的全程化管理，包括患者筛选、预处理和回输过程中经验的不断积累和处理手段的不断提高，可使更多患者成功接受CAR-T细胞治疗。

CAR-T细胞疗法毒副作用：加强个体化管理尤为重要

张丽教授：CAR-T细胞疗法的安全性备受患者重视。CAR-T细胞治疗是否会增加额外治疗风险？CAR-T细胞治疗相关毒副作用是否可控以及如何控制？请傅教授为大家分享经验。

傅卫军教授：临床试验有严格的入排标准，在真实世界中满足临床试验入组标准的患者比例约为40%-50%，因此将从40%-50%状况相对较好的患者中获得的临床数据推广到临床实践中必然会带来新的问题。作为一种新型治疗手段，CAR-T细胞疗法并非常规的药物治疗，药物治疗可实现良好的均质性，但即使同一CAR-T细胞产品在不同的患者个体中也存在差异，其整体疗效和毒副反应则更加难以预测。

在以往研究者发起的研究或II/III期试验中均可以看出BCMA CAR-T疗法的良好疗效，这使对其毒副反应进行预测和管理显得尤为重要，包括如何更好更早地进行预警和干预、如何减少≥3级CRS/ICANS发生、如何管理治疗中可能的感染等。一些小样本的临床试验中发现更为合理地分次输注CAR-T细胞可能是改善毒副反应的重要手段，同时，在更合理的时机应用白介素-6受体单抗、介入糖皮质激素以及定期的免疫球蛋白输注、病毒感染和再激活的预防等均可能在保证疗效的基础上，减轻毒副反应带来的损伤甚至死亡。

张丽教授：CAR-T细胞输注后的毒副作用管理是这一新疗法整体管理的重要环节之一。在治疗过程中，有些毒副作用可预测，有些则难以预测，因此医患互动显得尤为重要，医护团队将为患者提供积极支持，以确保患者能够顺利完成治疗并取得良好疗效。

CAR-T细胞疗法治疗时机选择：进行精确诊断和预后分层，关注未被满足的临床需求

张丽教授：CAR-T细胞疗法的治疗时机也是患者较为关注的问题，最佳治疗时机如何选择？如何根据患者个体差异进行筛选和管理？

邱录贵教授：MM不可治愈，现有治疗手段难以完全解决患者复发问题。如何实现精确诊断和预后分层，并结合年龄、体能状态及患者经济社会条件，为其制订整体治疗策略对临床医生而言是一大挑战。我中心的治疗策略是，对于标危患者，可选择VRd或D-VRd标准诱导治疗，适合移植的患者尽可能行ASCT巩固，之后进入维持治疗，通过这种标准治疗可能使患者总生存期（OS）达8-10年，因此对标危患者可适当将CAR-T疗法等新型治疗方案用于较为后线的治疗中；但对于高危患者，在现有标准治疗方案下其OS不超过三年，甚至不及2年，此类患者若一线不能取得良好缓解，到复发难治阶段任何疗法可能都无法获得理想疗效，因此对高危患者的治疗可将CAR-T细胞疗法治疗线数前移。总之，对不同患者应采用不同治疗策略，侧重点不同。

傅卫军教授：在目前标准治疗模式下，早期复发、有髓外病灶以及有高危细胞遗传学异常患者PFS明显较短，应重点关注其未被满足需求。CARTITUDE和KarMMa研究显示，在18个月内早期复发的患者中，CAR-T细胞疗法治疗患者CR率可达90%以上。若患者已伴有高危因素，可考虑将CAR-T细胞疗法与现有治疗手段联合，并前移CAR-T细胞治疗线数，以延长患者PFS，延缓复发。浆细胞白血病患者的治疗也存在高度未被满足的临床需求，但在CAR-T细胞临床试验中，原发性和继发性浆细胞白血病患者几乎被排除在外，这些也是未来开展临床试验的重点。

小结

CAR-T细胞疗法在MM领域进展迅速，目前已针对多个靶点进行了药物的开发和临床试验。作为国内首款上市的全人源BCMA CAR-T细胞产品，伊基奥仑赛已在RRMM患者中展现出良好的疗效和可控的安全性。未来通过精确诊断和预后分层为患者制订个体化治疗策略，并进一步规范CAR-T细胞疗法全流程管理，有望使更多MM患者从CAR-T细胞治疗中获益。

想了解更多MM领域热点话题，敬请关注下期《CSCO MM圆桌派》精彩内容！

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会常务理事、血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项；发表论文近600篇，其中SCI论文160余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项；获省部级成果一等奖2项

傅卫军 教授

同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任

上海医药行业协会血液转化专委会副主委

中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委

中华医学会血液学专委会诊断学组委员

中国医师协会骨髓瘤专委会委员

中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗监管研究专委会委员

中国人体健康促进会浆细胞疾病专委会常务委员

亚洲骨髓瘤网委员

邹德慧 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

主任医师，硕士研究生导师

淋巴瘤诊疗中心主任助理

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员 

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长

中国老年医学会血液学分会常委

《中华血液学杂志》通讯编委

研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病

张丽 教授

华西医院血液科，医学博士，医疗组长，副主任医师，副教授

本科生导师、硕士生导师、住院/专科规范化培训导师

2010年毕业于天津血液病研究所，2016年出国研修

中华医学会血液学分会第11届委员会浆细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第2届青年委员会委员

中国抗癌协会第5届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

亚洲骨髓瘤网AMN委员

四川省女医师协会委员

四川省女医师协会血液专业委员会青年委员会副主任委员

主持国家自然科学基金项目2项、主持中国抗癌协会横向课题1项、主持注册临床研究4项

《中华血液学杂志》第10届编辑委员会通讯编委、《Precision Clinical Medicine》青年编委、《Blood》中文版青年编委

《Journal of Hematology & Oncology》、《中国循证医学杂志》、《中国医学科学院学报》、《华西医学》等审稿人。

本期策划

安刚 教授

中国医学科学院血液病医院 ( 血液学研究所 ) 

国家血液系统疾病临床医学研究中心实验血液学国家重点实验室博士，主任医师，副教授，博士生导师，实验血液学国家重点实验室 Ⅱ 级 P I 

主要学术任职：中国抗癌协会青年理事；中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员； 

中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书；天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会；天津市遗传咨询委员会委员； 

2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位； 

2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后； 

以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、blood  •

advances、The Journal for ImmunoTherapy等杂志发表SCI论文20余篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项； 

2020年度中国肿瘤青年科学家奖； 

天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才； 天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐；