升板有例，抗癌无忧｜XELOX方案联合贝伐珠单抗治疗结肠癌反复出现CTIT，如何有效处理？
2023-10-18 11:12:18来源：临沂市肿瘤医院余海青医师 医脉通整理阅读：20次
导读
结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率占男性恶性肿瘤的第5位，占女性恶性肿瘤的第4位。约60%患者初诊时已为局部晚期或发生远处转移。对于晚期转移性结直肠癌患者，常用治疗方案为含铂类化疗以及靶向治疗[1-3]。然而，患者治疗期间常伴有肿瘤治疗所致血小板减少症（cancer treatment-induced thrombocytopenia，CTIT），这不仅会增加患者出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，甚至导致患者死亡。此外，CTIT也可导致治疗剂量强度降低、治疗时间推迟，甚至被迫中止治疗，以致影响抗肿瘤疗效，对患者长期生存产生不利影响[4]，因此临床中规范诊治CTIT非常关键。
本期临沂市肿瘤医院余海青医师分享了一例晚期升结肠癌肺转移患者化疗联合靶向治疗期间CTIT的管理，陆红梅教授进行了精彩点评，医脉通特别整理，期待为转移性结直肠癌治疗期间CTIT的防治与管理提供参考。
病例分享专家
病例资料
01 基本信息
一般资料：患者男，72岁。
主诉：胸闷、干咳1月余，发现升结肠癌肺转移2周。
现病史：患者于2021年11月20日因胸闷、干咳就诊于外院，行胸部CT示：双肺多发软组织密度肿块及结节影，其中右肺中叶最大，约49×31mm，增强扫描呈强化。行右肺肿块穿刺活检示：腺癌，考虑转移。转诊至其他医院于2021年12月15日行结肠镜检查示：升结肠肝区见巨大隆起性肿块，病理示：腺癌。2021年12月30日首次来我院门诊，拟诊“升结肠癌”收住腹部外科。
既往史：2型糖尿病多年，口服降糖药物治疗。无烟酒史。
专科查体：腹平坦，右上腹部压痛，无反跳痛，未扪及肿块。
02 辅助检查
胸部增强CT：双肺多发软组织密度肿块及结节影，其中右肺中叶最大，考虑恶性肿瘤性病变，请结合临床；右肺下叶异常密度，考虑静脉血管畸形；双肺多发微结节，建议复查。
肝胆胰脾平扫+增强核磁：肝脏多发异常灌注及肝脏血管畸形，结合临床病史，考虑遗传性出血性毛细血管扩张症；肝右叶多发异常信号影，考虑胆管源性囊肿；肝内外胆管稍扩张，请结合临床；左肾血管平滑肌脂肪瘤。
基因检测：KRAS/NRAS野生型，BRAF T1799A、C655T突变阳性，PTEN A203G突变阳性，微卫星稳定。
注：CT，电子计算机断层扫描；
03 临床诊断
升结肠癌，cTxNxM1，腺癌，肺转移；
2型糖尿病。
04 治疗经过
2022年1月5日~3月初 第1、2周期化疗
予以化疗，化疗方案为：XELOX（奥沙利铂200mg iv d1，卡培他滨1500mg po bid d1-14，21天为一个周期）。2个周期后行影像学复查，疗效评估：疾病稳定（SD）。
2022年3月5日 第3周期化疗+靶向治疗
进行多学科会诊，建议予以化疗联合靶向治疗。于2022年3月5日给予贝伐珠单抗500mg iv d1+XELOX方案（用法用量同前），21天为一个周期。治疗后患者血小板降低，予以重组人白介素-11对症治疗后恢复。
2022年3月28日 第4周期化疗+靶向治疗
给予第4周期治疗后，患者出现CTIT，予以升板治疗。
2022年4月18日 出现心功能不全，更换升板药物
患者出现胸闷、活动性气喘伴下肢轻度浮肿，考虑为重组人白介素-11引起水钠潴留、心功能不全所致，给予停重组人白介素-11，吸氧、纠正心衰、利尿对症处理，并转换升板药物。
2022年4月25日 第5周期化疗+靶向治疗
给予患者化疗联合靶向治疗，同时进行CTIT二级预防。
2022年5月15日~6月12日 第6、7周期化疗+靶向治疗
复查影像学提示：双肺多发转移瘤，右肺较大者大小为31mm×15mm，大部分较前缩小。疗效评估：部分缓解（PR）。于5月20日予以第5周期治疗，6月12日予以第7周期治疗。期间进行CTIT二级预防。
2022年7月6日 第8周期化疗+靶向治疗
复查血常规各项指标均正常，影像学提示双肺多发转移瘤，右肺较大者大小为31mm×16mm，较前变化不明显。疗效评估：SD。于7月9日予以第8周期治疗。
05 CTIT 治疗经过
2022年3月25日 首次升板治疗
患者接受第3周期XELOX+贝伐珠单抗治疗时出现血小板减少症，予以重组人白介素-11对症治疗2天后恢复至正常。
2022年4月18日 出现心功能不全，更换升板药物
患者接受第4周期化疗联合贝伐珠单抗治疗后，出现CTIT（血小板计数为70×109/L），给予重组人白介素-11治疗。然而，患者接受重组人白介素-11治疗后不仅血小板计数（降至49×109/L）未升高，反而出现胸闷、活动性气喘伴下肢轻度浮肿，考虑为重组人白介素-11引起水钠潴留、心功能不全所致，故停用重组人白介素-11，给予吸氧、纠正心衰、利尿对症处理，同时更换升板药物为海曲泊帕（5mg qd po），此后患者血小板计数逐渐上升，4月22日（海曲泊帕治疗4天后）复查血小板接近正常范围（94×109/L）。
2022年4月25日后 CTIT二级预防
考虑患者前期已发生3级CTIT，且患者接受的XELOX+贝伐珠单抗方案CTIT发生率高，故在后续治疗周期均使用海曲泊帕（5mg qd po）进行CTIT二级预防，并嘱患者回家后每周来院检测血常规两次，血小板计数均超过90×109/L（见图1），整个治疗周期未再发生CTIT。
图1 贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗过程中患者血小板计数变化
诊疗思考
近些年来，我国结直肠癌的发病率及死亡率有逐年上升趋势。晚期结直肠癌的一线治疗通常采用以XELOX为基础的方案[1]。而研究显示XELOX联合贝伐珠单抗相较单纯XELOX可提高晚期结肠癌患者的客观缓解率和3年生存率[5]。该患者使用XELOX方案治疗后疗效欠佳，进行多学科会诊后调整为XELOX联合贝伐珠单抗治疗获得了较好疗效。值得注意的是，虽然XELOX联合贝伐珠单抗方案疗效较好，但治疗期间容易发生CTIT，在一项贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗转移性结直肠癌的研究中，所有级别CTIT的发生率高达42.2%[6]。因此，在患者的治疗过程中需密切监测血小板的变化情况，以迅速地识别及有效地处理CTIT。
该例患者在治疗第3周期时发生2级CTIT，为避免患者因为CTIT而影响后续抗肿瘤治疗正常进行，并充分考虑到患者的经济情况，给予重组人白介素-11升板治疗。然而，第4周期予以重组人白介素-11治疗后CTIT不但未见好转，且加重至3级。并且，患者于4月18日出现水钠潴留导致的心功能不全，考虑为重组人白介素-11所致，故停用重组人白介素-11。考虑患者升板的迫切性以及患者的经济情况，遂换用海曲泊帕（5mg qd po）治疗，治疗4天后复查血小板计数，已基本恢复至正常水平（94×109/L）。后期，为避免患者再发生重度CTIT，使用海曲泊帕进行二级预防。采用海曲泊帕进行CTIT预防后，近2月血小板计数基本维持正常（≥90×109/L）。
该患者使用海曲泊帕获得了多方面的获益。首先，海曲泊帕为本例患者带来了良好的升板疗效。使用海曲泊帕后患者血小板计数的最低值均≥90×109/L，后续亦未发生重度CTIT，未影响后续的抗肿瘤治疗。其次，考虑到患者的经济情况，相较于其他促血小板生成药物，海曲泊帕的日治疗费用较低，是一个更为亲民的治疗选择。最后，海曲泊帕便捷的口服给药形式，为这种多数时间需院外居家治疗的患者提供了更多便利。
专家点评
医脉通：结直肠癌患者在治疗过程中，CTIT的发生率如何？发生CTIT可造成哪些不良后果？
陆红梅教授：目前结直肠癌患者常用的抗肿瘤方案为XELOX或FOLFOX化疗±靶向/免疫治疗，治疗过程中常出现CTIT。不同治疗方案在患者中引起CTIT的发生率不同，研究显示化疗联合方案治疗结直肠癌患者的CTIT发生率约为20~40%[7]。其中，XELOX方案和FOLFOX方案的CTIT发生率分别为27%和50%[8]，而本例患者使用的贝伐珠单抗联合XELOX方案的CTIT发生率为42.2%[6]。
CTIT通常对正在接受抗肿瘤治疗的患者构成障碍，导致治疗效果不佳、患者和医护人员焦虑，严重时还可能引发危及生命的出血并发症。在一项探讨FOLFOX4方案治疗转移性结直肠癌患者的CTIT发生率和临床结果的研究[9]中（n=1078），中位随访1年期间，37%的患者出现了CTIT。其中分别有81%、63%和59%的患者出现了剂量延迟、剂量改变或同时出现这两种情况。因此，临床中及时有效地处理CTIT，不但可以保障抗肿瘤治疗顺利进行，降低患者的出血风险，缓解患者及医护人员的焦虑，而且可以提高患者的生活质量，延长患者的生存期。
医脉通：回顾本例患者CTIT的治疗过程，您认为结直肠癌患者发生CTIT时应该如何选择升板方案？
陆红梅教授：回顾本例患者CTIT的治疗过程可以得知，如果结直肠癌患者在治疗过程中出现CTIT，选择升板药物要结合最新指南推荐、药物的安全性以及患者的经济情况等因素综合考虑。2023版CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》[10]推荐血小板计数＞10ｘ109/L且<75x109/L的患者，可使用促血小板生成药物——重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白介素-11及TPO-RA（例如海曲泊帕）治疗。在具体药物选择时，需关注药物的安全性，避免患者在用药过程中出现严重的不良反应。除此之外，在临床实践中，升板药物的选择通常亦需考虑患者的经济情况。例如本例患者，因经济情况较差，最初选择给予重组人白介素-11进行治疗，在因发生严重的不良反而应转换升板药物时，使用了日治疗费用较低的海曲泊帕。
本例患者使用海曲泊帕后，III级CTIT快速得到逆转，期间也未发生严重不良事件，提示海曲泊帕疗效和安全性俱佳。此外，海曲泊帕日治疗费用相对更低，且口服给药，方便院外管理，是抗肿瘤治疗期间CTIT治疗的优选升板药物。
医脉通：在您看来，结肠转移癌患者化疗联合靶向治疗期间有无必要进行CTIT的二级预防？如有必要，应当如何进行二级预防？
陆红梅教授：患者在抗肿瘤治疗过程中，若前一周期出现CTIT，后续治疗中可能再次出现。研究表明，随着治疗周期的累积，血小板减少的发病率会显著增加（第一周期为0.6%，第二周期为17.8%，第三周期为37.8%，第四周期为43.8%[11]）。预防性治疗可以降低血小板减少的发生率和严重程度。此外，严重的血小板减少还可能导致出血、感染等严重后果，增加患者疾病风险和经济负担。对于出血风险较高的患者，采取二级预防措施可以有效保证下一个治疗周期的按时、足量进行。因此，结肠转移癌患者化疗联合靶向治疗期间，有必要参照指南推荐进行CTIT二级预防。
2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》[10]明确指出，对于上一周期血小板计数<50×109/L的患者，以及<75×109/L且有出血高风险因素（如既往接受含铂类药物治疗）的患者，可使用升板药物，如口服药物海曲泊帕（II级推荐，2A类证据）进行二级预防。
本例患者采用海曲泊帕进行CTIT预防后，近2月血小板计数基本维持正常（≥90×109/L），提示海曲泊帕可有效预防CTIT的发生，并可保障后续抗肿瘤治疗按时、足疗程进行，也提示其在CTIT二级预防领域具有广阔的研究价值和应用前景。
医脉通：请您结合本病例谈谈海曲泊帕在化疗联合靶向治疗相关CTIT的治疗和预防中的应用前景？
陆红梅教授：在该结肠转移癌患者化疗及靶向联合化疗期间，海曲泊帕在4天内扭转了患者血小板计数持续降低的局面，也有效预防了靶向联合化疗后重度CTIT的发生，将血小板降低的最低阈值提升至90×109/L以上。且患者为高龄患者，使用海曲泊帕期间未发生严重的不良反应，充分证明了其良好的安全性。海曲泊帕成功预防和治疗该例XELOX方案联合贝伐珠单抗治疗期间CTIT的案例，为该类患者的预防和治疗提供了新的视角和思路。
海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服小分子非肽类TPO-RA，并作为唯一一个TPO-RA类药物获得2023版CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》[10]Ⅱ级推荐，用于CTIT的治疗和二级预防，在CTIT的治疗和预防方面均具有良好的应用前景：
治疗方面：海曲泊帕II期临床研究[12]显示，海曲泊帕（起始剂量7.5mg/天）连续给药可显著提高CTIT患者的治疗有效率：海曲泊帕组血小板计数恢复至≥100×109/L的中位时间为7.5天，较安慰剂组的13天显著缩短5.5天；海曲泊帕组89.3%受试者能够在14天内血小板计数≥100×109/L，且药物耐受性良好。
预防方面：在因血小板减少导致化疗延迟≥7天且血小板计数<75×109/L的实体瘤患者中，连续口服海曲泊帕7.5mg/天可使72%的患者完成2个周期化疗，同时未发生因血小板减少导致的化疗方案调整[12]。一项前瞻性真实世界研究纳入计划接受含铂化疗且评估为CTIT高风险的肺癌患者，在化疗结束后预防性口服海曲泊帕7.5mg/天，所有患者的血小板计数在第10天均维持正常水平(≥100×109/L）且整体安全性可控[13]。
海曲泊帕在临床试验和真实世界研究中展现出良好的疗效和安全性，为其在CTIT治疗及预防领域的广泛应用打下夯实的基础。而海曲泊帕口服给药的便捷性更有利于CTIT患者的院外居家管理。期待未来有更多海曲泊帕相关前瞻性研究开展，让更多CTIT患者获益。