ESMO研究速览 | 深化病理认识，MYC驱动下的AML疾病特征

导读

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病。起源于染色体易位以及参与造血增殖和分化的基因的累积突变。尽管AML被认为是一种异质性恶性肿瘤，但它有许多遗传异常，包括MYC的过表达和PP2A的下调，这两者都是细胞增殖、凋亡和分化的重要调节因子，并且它们直接和间接地相互调节活性。在AML中发现的不同扩增基因中，癌基因MYC是影响AML预后的因素之一。虽然MYC是一个众所周知的与AML失控增殖相关的因子，但其导致肿瘤发生的机制尚不清楚。来自西班牙的Anna Maria Luciano教授及其团队在2023 ESMO大会上发表了2篇MYC驱动的AML斑马鱼模型在AML中的相关研究。医脉通整理如下。

MYC驱动的AML斑马鱼模型揭示，中性粒细胞对致癌转化的抵抗性取决于其促进PP2A介导的MYC蛋白酶体降解的能力

研究者建立了一个MYC驱动的AML斑马鱼模型，以快速测试不同药物在肿瘤发展中的作用。在中性粒细胞特异性启动子溶菌酶（lyz:hMYC）控制下产生表达人MYC的转基因斑马鱼系后，研究者检测了整个幼体中性粒细胞的扩增和成年造血器官的定植。研究者研究了化学调控PP2A活性对中性粒细胞扩增以及MYC磷酸化和降解的影响。单细胞RNA测序分析已被用于阐明AML中PP2A/蛋白酶体介导的致癌MYC降解的机制。

整个幼体活体成像显示，在受精后（dpf）3-8天表达MYC的斑马鱼幼体中，中性粒细胞大量扩增。令人惊讶的是，中性粒细胞的数量从dpf10天开始逐渐恢复到正常水平，与MYC降解一致。对蛋白酶体的药理抑制导致MYC蛋白的稳定和中性粒细胞转化的进一步扩增。同样地，抑制PP2A可以复制蛋白酶体抑制的效果。另外，药理激活PP2A阻止了中性粒细胞的扩增，并增加了MYC的S62和T58的磷酸化，表明PP2A在MYC蛋白酶体降解中起关键作用。

研究结果表明，PP2A在中性粒细胞中调控MYC的降解，从而阻止其致癌转化。此外，斑马鱼AML模型是一种独特的化学筛选工具。

MYC驱动的AML斑马鱼模型的特征

在lyz:hMYC控制下产生表达人MYC的转基因斑马鱼系后，研究者对lyz:hMYC鱼的成年全肾髓（WKM）进行了FACS分析。对斑马鱼进行免疫组织化学分析（IHC），观察细胞的浸润和转移情况。采用May-Grunwald染色法检测肾髓增生情况。通过基因表达谱检测MYC及其通路相关基因的表达。研究者对导致其进展的疾病相关的肠道微生物群中可能的变异进行了宏基因组分析。

lyz:hMYC斑马鱼的FACS分析显示，髓系细胞扩增伴红系细胞显著减少，与贫血相关。整个lyz:hMYC斑马鱼的IHC分析显示，髓系细胞浸润到不同器官，证实这些细胞可以无条件增殖和转移。May-Grunwald分析显示，与野生型斑马鱼相比，lyz:hMYC斑马鱼中不能分化为成熟粒细胞的原始细胞数量较多。WKM的基因表达谱显示了外源性MYC和内源性MYC的过表达，表明MYC具有正向的自我调节作用。宏基因组分析显示，AML鱼类的肠道微生物发生了显著改变，可能与AML的进展有关。

该研究建立的模型为进一步了解MYC诱导的AML的机制以及肠道菌群与该病的相关性提供了一个很好的工具。