聚焦辅助，与TA同行｜戴朝六教授、郭亚兵教授：拨开迷雾见月明，免疫治疗推动肝癌辅助治疗领域革新

肝细胞癌（以下简称“肝癌”）术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，然而临床一直没有公认有效预防肝癌术后复发转移的治疗方案。近年来，以分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗在肝癌领域打开了“新天地”。以“T+A”方案为代表的靶免联合治疗更是填补了当前肝癌药物辅助治疗领域的空白，给肝癌术后高危复发患者带来更多的治疗选择，也为肝癌的临床实践带来了新的启发。基于此，罗氏制药中国联合医脉通共同打造“聚焦辅助，与TA同行”肝癌辅助治疗系列访谈，助力我国肝癌治疗迈向新台阶。本期特邀中国医科大学附属盛京医院戴朝六教授和南方医科大学南方医院郭亚兵教授就肝癌免疫辅助治疗的现状与挑战发表真知灼见。

免疫治疗跻身肝癌辅助治疗领域，

打下坚实基础

近年来，免疫治疗的出现为整个肿瘤治疗领域带来了翻天覆地的变化，肝癌亦如此，戴朝六教授介绍：“2018年起，肝癌的系统治疗逐渐进入了免疫治疗时代。最初免疫治疗的探索局限于晚期肝癌的二线治疗，且为单药免疫治疗，直至2019年底，IMbrave150研究¹取得成功，免疫联合靶向治疗方案刷新了既往十余年来晚期肝癌患者的生存获益记录，并获得国内外权威指南推荐，成为晚期肝癌一线治疗的新标准。目前国内外也已有多种免疫联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或双免治疗的相关研究取得阳性结果，进一步丰富了肝癌治疗的管线。”

免疫治疗如今已是肝癌治疗领域关注的焦点，不仅能为晚期肝癌患者带来显著的生存获益，随着前段时间IMbrave050研究的中期结果揭晓，免疫治疗在肝癌辅助治疗领域也占据了一席之地。

郭亚兵教授指出，经过根治性治疗的肝癌患者仍有多数可能出现术后复发，而辅助治疗是降低术后复发率的有效手段。回顾既往关于根治性治疗后预防肝癌复发的相关研究，其中，经动脉化疗栓塞（TACE）相关研究大多数不是前瞻性的随机对照（RCT）研究，结论存在一定争议；术后使用槐耳颗粒的RCT研究²获得了成功，患者总生存期（OS）得以延长且复发率降低。而此次IMbrave050研究³公布的结果更是让人眼前一亮，该免疫联合靶向治疗方案展现出了优异的疗效，且显著降低了肝癌术后患者的复发率，尤其是术后复发风险高的患者。这也提示，靶免联合治疗方案不仅能在晚期肝癌患者中发挥作用，还能提前到肝癌辅助治疗领域进行预防性治疗。IMbrave050研究是一项重要的循证医学证据，具有里程碑意义。

IMbrave050研究带来希望，

也提供思路

此次靶免联合治疗方案在肝癌辅助治疗领域的成功不仅是免疫治疗在肝癌治疗中的又一突破，也是肝癌辅助治疗领域首个获得阳性结果的免疫联合治疗方案。

戴朝六教授对此感到非常欣喜，并深入解读了IMbrave050研究的疗效数据：“IMbrave050研究是一项评估根治性切除或消融术后的肝癌患者应用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（‘T+A’方案）作为辅助治疗的疗效和安全性的III期临床研究。中期结果显示，中位随访时间为17.4个月，由独立评审机构（IRF）评估的‘T+A’方案组或主动监测组12个月无复发生存（RFS）率分别为78%和65%（HR=0.72；P=0.012），意味着‘T+A’方案辅助治疗使患者的疾病复发或死亡风险显著下降了28%。不仅如此，‘T+A’方案组的疾病复发率比主动监测组低33%（HR=0.67）。安全性方面，‘T+A’方案的安全性总体上与两种药物目前已知的安全性特征一致，未发生意料之外的的安全性事件。总的来说，对于术后复发风险高的肝癌患者，使用‘T+A’方案进行辅助治疗可显著降低患者的术后复发率，且安全性可控。”

除了显而易见的疗效与安全性数据外，郭亚兵教授分享了几点IMbrave050研究结果带来的提示，希望为进一步改善肝癌术后患者的预后提供思路。首先，IMbrave050研究随访时间尚短，出现术后复发的患者多为早期复发（2年内的复发），“T+A”方案能够有效降低其复发率，但对于远期复发（2年以上的复发）的疗效尚未可知，还需等待该研究的长期随访结果；其次，目前对于免疫治疗、靶免联合治疗的优势人群筛选仍然比较困难，该研究中亚洲患者超过七成，大量患者具有相似的乙肝背景，未来需要综合更多患者进行基础研究，包括对分子分型、基因分型等进行分析以确定优势人群；同时，对于合并高危风险（如肿瘤过大、血管侵犯等）的肝癌患者需要区分其发生的是早期复发还是远期复发，并给予相应的治疗措施。

免疫治疗确实已经为肝癌的整体治疗带来了很大的突破和进展，但临床中仍然存在着不可忽视的问题亟待解决。郭亚兵教授强调，在肝癌的治疗中免疫治疗需联合其他药物使用已经成为共识，但并不是所有组合都有奇效，免疫治疗应该与何种治疗手段联合，以及具体药物如何选择等问题是临床的难点。此外，免疫相关不良反应涉及全身器官，相对其他药物更为复杂，且持续时间可能更长，有待在临床实践中积累用药经验和管理经验，以避免患者出现不可逆转的严重不良反应，甚至威胁生命。与晚期肝癌不同的是，肝癌辅助治疗领域目前的循证医学证据较少，用药选择、疾病进展的后续处理等较为欠缺，需要开展更多真实世界研究获取更多的数据及经验。

免疫治疗在肝癌围术期阶段继续耕耘，

前景可期

除辅助治疗外，免疫治疗在肝癌围术期其他阶段的应用也有一定前景。戴朝六教授表示，IMbrave050研究已经揭示免疫联合靶向作为辅助治疗可降低具有高复发风险肝癌患者的术后复发率，免疫治疗前移至新辅助阶段的应用⁴也已经取得初步成功，但未来还需更多大型III期临床研究的证实。对中晚期潜在可切除的肝癌患者，目前已有部分应用免疫联合抗血管生成类药物或TKI类药物成功转化的经验报道，但多为小样本的回顾性研究。近期Masatoshi Kudo教授团队的转化研究⁵发现，对于不适用于TACE的中期肝癌，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗转化治疗的高应答率（ORR为44%）有助于这部分患者后续的成功转化，并达到根治性目的，使患者处于持续完全缓解（CR）且无药状态。目前，已有多项针对肝癌的新辅助治疗和转化治疗阶段的免疫治疗参与的研究正在进行中。

作为《中国原发性肝癌诊疗指南（2022版）》的专家组成员，郭亚兵教授认为随着国家的医疗政策规范、管理能力的提升，将进一步改进国家医保政策，进而极大提高肝癌患者的药物可及性。当然，药物进医保的前提是拥有充足的循证医学证据，这就需要大家齐心协力开展相关研究，如RCT研究、前瞻性的真实世界研究等，然后整合数据并共享。

免疫联合治疗、MDT诊疗齐头并进，

肝癌未来探索之路宽又阔

既往，单一治疗手段在肝癌领域中的疗效并不十分理想，IMbrave050研究也证实免疫联合治疗能为患者带来更多获益。目前，免疫与免疫、靶向、放疗等治疗手段的联合治疗正在如火如荼地开展中，或能为肝癌患者的生存获益再创新高。

关于靶免联合治疗，戴朝六教授介绍，目前肝癌的治疗主要为免疫联合抗VEGF或多靶点TKI类药物。就机制而言，抗VEGF除了能抑制肿瘤新生血管，还能发挥调节免疫微环境的作用，其通过使肿瘤血管正常化，促进T细胞募集至免疫微环境；同时抗VEGF还可促进抗原提呈细胞成熟、降低肿瘤微环境中的抑制性免疫细胞，如MDSC、Tregs等，与PD-1/PD-L1抗体发挥协同作用，使抗肿瘤免疫循环完整。TKI类药物作用于多靶点，易导致耐药；除VEGFR外，其他靶点对免疫微环境的影响尚需进一步证实；且其通过肝脏代谢，与多种药物可能发生相互作用，损伤肝功能。除此之外，新型免疫检查点抑制剂——抗TIGIT抗体联合“T+A”方案的一线治疗相关临床研究正在开展中，期待结果的公布。

关于“T+A”方案联合局部治疗，TACE是中晚期肝癌主要的治疗手段之一，与靶向和免疫治疗联合在机制上有协同作用，其他局部治疗如放疗、射频消融等与免疫治疗联合亦有相似的协同作用。另外，也有双免联合相关研究取得初步疗效，PD-(L)1与CTLA-4抑制剂双免疫组合方案在肝癌治疗探索中有两项研究，“O+Y”组合的Checkmate-040研究⁶和“D+T”组合的HIMALAYA研究⁷，均取得了不错的疗效。但这两项研究中纳入的中国大陆地区患者较为有限，未来需要更大样本量的研究或在真实世界中加以证实。

免疫治疗的加入使得肝癌的治疗模式愈加多样化，建立多学科诊疗（MDT）团队、开展多学科综合治疗模式显得尤为重要。郭亚兵教授在肝癌的MDT诊疗上经验颇丰，他认为，每个病例都是不同的，初诊时都应该经过MDT讨论制定治疗策略，但临床中难以真正实施。目前的MDT诊疗具有3固定的特点，即固定的专家、固定的时间和固定的地点，但多个专科的专家往往难以在相同的时间聚集到相同的地点进行MDT讨论。可考虑采取线上线下结合的方式进行，专家们将能在线上处理的问题利用各自的空余时间进行处理，再根据情况约定时间进行线下处理，则可极大提高效率，为患者制定更加个体化的治疗方案。

随着更多免疫药物的问世，不仅内科医生需更多实践学习，外科、介入科、感染科医生也需从MDT诊疗交流中学习。前不久南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心成功举办了首期肝癌防治MDT能力提升培训班（“恒基”项目），以培养更多肝病内科与感染科骨干，不仅学习肝癌临床规范化诊疗，更重要的是参与肝癌的早筛早诊早治工作，成为肝癌防治生力军，推动临床肝癌MDT规范化诊疗与肝癌防治结合。

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