肿瘤核药闻 | 陈洁教授：PRRT为神经内分泌肿瘤治疗打开新局面

前言

近年来，神经内分泌肿瘤（NEN）领域肽受体放射性核素治疗（PRRT）迅速发展。PRRT治疗是将发射α或β射线的放射性核素标记在肿瘤靶向多肽上，通过多肽与瘤细胞膜上受体结合并进一步内化至细胞内，发挥放射性核素射线局部照射能力，破坏DNA达到杀伤肿瘤目的。PRRT药物177Lu-DOTATATE已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）。

为促进神经内分泌肿瘤前沿进展及治疗理念的传播，提升人们对PRRT的认识，医脉通特发起“肿瘤核药闻”栏目。本次邀请到陈洁教授为大家分享国内NEN现状以及PRRT相关前沿信息。

医脉通：近年来，神经内分泌肿瘤的发病率不断上升，疾病负担也越来越重。能否请您简要介绍一下神经内分泌肿瘤的国内疾病现状？

陈洁教授：神经内分泌肿瘤是一种大众较为陌生的疾病。中国公众可能是在乔布斯罹患神经内分泌肿瘤后，对于这种肿瘤的认知才有所提高。然而，神经内分泌肿瘤并非是乔布斯患病后才被发现。早在1907年，德国病理学家Siegfried Oberndorfe发现了这种肿瘤，当时他将其命名为“类癌”。经过一百多年的发展，这种疾病的名称多次改变，直到2010年，世界卫生组织统一将其命名为“神经内分泌肿瘤”。

国内与国外的神经内分泌肿瘤发病部位有所区别。美国NEN最常见的原发肿瘤部位是肺、小肠、结肠和直肠，分别占总数的19.8%、16.6%、15.9%和15.1%^[1]。国内NEN最常见的原发肿瘤部位是胰腺、胃、肺和直肠，分别占总数的33.5%、19.7%、15.2%和12.7%。

神经内分泌肿瘤之所以引起公众关注，有两个重要原因。首先，其发病率持续上升。根据国际数据，从上世纪70年代至今，神经内分泌肿瘤的发病率增加了将近7倍以上，这个增长速度令人震惊。中国也出现了类似的趋势。从2000年到2017年，国内年龄标化（ASR）NEN发病率每年增加9.8%^[1]。这意味着临床医生将应对越来越多的这类患者。其次，神经内分泌肿瘤的诊疗手段也在迅速进步。新药研发进入加速期，使得这种疾病的治疗手段越来越丰富，并且神经内分泌肿瘤的治疗效果相对较好，因此得到了越来越多的关注。

医脉通：PRRT目前成为了许多神经内分泌肿瘤患者关注的“重磅核武器”，先通医药自主研制并投入临床研究的第一个核素治疗药物镥[¹⁷⁷Lu]氧奥曲肽注射液，也是国内首个PRRT治疗药物，有望未来获批上市。PRRT近年来有哪些重要进展呢？对神经内分泌肿瘤有什么重要意义？

陈洁教授：神经内分泌肿瘤是一种治疗手段非常丰富的肿瘤，包括手术治疗、介入治疗、药物治疗以及肽受体放射性核素治疗（PRRT）。

PRRT治疗是利用NET细胞表面的生长抑素受体，生长抑素受体类似于一把锁，而生长抑素类似物则是打开这把锁的钥匙，当生长抑素类似物搭载上“核弹头”即放射性同位素，就成为了PRRT治疗。通过PRRT治疗：搭载同位素的生长抑素类似物会与NET细胞表面的受体结合，从而使细胞将放射性同位素吞入细胞内，放射性同位素这个“核弹头”具有放射射线的能力，可以杀灭肿瘤细胞，抑制其增殖。同时，由于正常细胞和病变的细胞群体对核素射线的敏感性不同，放射性同位素对正常组织的损伤较轻微。因此，PRRT治疗是NET系统治疗的重要手段之一，与药物治疗并列。

同时，¹⁷⁷Lu不仅具有治疗效果，还具有显像效果，是PRRT最常使用的同位素。

不过目前国内没有自主研发的核药，PRRT这一治疗手段也未在国内获批，患者通常需要到国外接受治疗，且治疗费用昂贵。但PRRT这一治疗手段在欧洲已经有相当长的应用历史。无论是前瞻性还是回顾性的临床研究均证实了PRRT治疗对于表达生长抑素受体的NET具有良好的疗效和安全性。NETTER-1是一项国际多中心、前瞻性、开放标签、随机对照III期研究^[2]，受试者为231例患有晚期中肠NET且接受长效奥曲肽治疗后出现进展的患者。患者随机分配至¹⁷⁷Lu-DOTATATE联合标准剂量的长效奥曲肽LAR组或高剂量长效奥曲肽LAR治疗组（对照组）。截至主要分析的数据截止日期，¹⁷⁷Lu-DOTATATE组第20个月估计的无进展生存率（PFS）为65.2%，对照组为10.8%。¹⁷⁷Lu-DOTATATE组的缓解率为18%，而对照组为3%（P<0.001）。¹⁷⁷Lu-DOTATATE组的中位总生存期为48.0个月，对照组为36.3个月（P=0.30）。不良反应也在可接受范围内。研究结果表明，使用¹⁷⁷Lu-DOTATATE进行PRRT的有效性、安全性和耐受性良好。

此外，PRRT治疗不仅可以单独使用，还可以与手术、介入和其他治疗手段联合使用，形成治疗NET的组合拳。因此，PRRT是一种非常有价值的NET治疗手段。值得高兴的是，国内的一些创新药企已经开始关注这个领域，并有可能很快推出国内第一款上市的PRRT核药。

医脉通：您在多个学会中均有重要任职，是神经内分泌肿瘤诊疗的领军专家。同时，您在医院的诊疗工作也是非常的繁忙。能否分享一下您在医院NET-MDT团队中所开展的工作，以及学会中进行的工作？对于神经内分泌肿瘤领域的未来发展，您有哪些期许和展望？

陈洁教授：神经内分泌肿瘤是一种治疗手段丰富、诊断复杂的小众肿瘤。为了更好地诊治这类肿瘤，需要在大型医学中心建立多学科团队。复旦大学附属肿瘤医院拥有一支卓越的神经内分泌肿瘤多学科团队，涵盖了该领域的所有学科和治疗手段。团队每年为超过2000例新患者“量体裁衣”制定治疗方案，数量远超欧洲神经内分泌肿瘤学会对卓越中心所定义的80例。

此外，神经内分泌肿瘤专家团队在我们国内也逐渐发展壮大。从大约2010年开始，我们国内医生开始进入神经内分泌肿瘤领域，并陆续在全国范围内建立了一些优秀的多学科团队。早在2005年前后，欧洲和北美都先后成立了神经内分泌肿瘤学会。为了推动学术交流和规范治疗，在我们提议下，于2022年，中国抗癌协会正式成立了神经内分泌肿瘤专委会，并发布了专委会首版神经内分泌肿瘤诊治指南。专委会的成立和指南的制定及推广，可以大大推动国内医疗界和公众对神经内分泌肿瘤的认识和治疗的规范化，这也是专委会的基础目标。同时，我们也希望国内能够建立更多规范的神经内分泌肿瘤诊疗中心和多学科团队，以促进神经内分泌肿瘤诊疗的进步。

在这个基础上，我们还希望能够进行一些具有中国特色的高水平临床研究，推动诊疗的创新。

我们也期待，国内有更多像先通这样的企业，能致力于神经内分泌肿瘤新药的研发，从而有更多的药物使患者受益。通过这些努力，我们相信神经内分泌肿瘤领域将取得越来越多的进步！

项目介绍

肿瘤核药闻：

放射性核素治疗药物，被称为“医学核导弹”，是将放射性核素标记的药物靶向运送到病变组织或细胞，使放射性核素在病变组织大量浓集，利用核素发出的α粒子、β粒子的电离辐射生物效应杀伤病变细胞，抑制其增殖，但对正常组织的损伤较轻微。因此，成为众多临床专家和患者关注的“重磅核武器“。

为了推动学术界对“放射性核素治疗”的深入了解，《医脉通》特别发起“肿瘤核药闻”项目，由先通医药支持，邀请领域专家就临床应用等相关话题分享宝贵的经验和见解。