ESMO2023｜赵明教授：HCC伴严重PVTT，PD-L1抑制剂联合HAIC打破治疗困境

肝细胞癌（HCC）是中国常见恶性肿瘤，每年新发的HCC病例有50%以上发生在中国，且患者确诊时多为中晚期¹。由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT）。PVTT发病率高、预后差，目前全球尚无统一的标准治疗方案1。然而，近年来随着治疗新技术、新理念的不断出现，多学科综合治疗理念不断强化，其中“介入+免疫”、“局部+全身”的应用使得患者的生存率得到了提高。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）即将发表DurHope研究中期分析结果²，探讨度伐利尤单抗（一种PD-L1抑制剂）联合肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗晚期HCC伴严重PVTT（Vp3/4）患者的疗效和安全性。医脉通特邀该研究PI中山大学附属肿瘤医院赵明教授对这项研究进行解读，期待为临床用药带来新思考。

专家简介

度伐利尤单抗牵手HAIC，为HCC伴PVTT患者获益带来新契机

索拉非尼是2008年被批准用于治疗中国晚期HCC的药物，尽管多年来一直是HCC标准一线治疗药物，但其生存获益有限。积极寻求新的有效治疗手段，采取合理的多学科综合治疗策略是改善HCC总体生存的关键。此外，FOHAIC-1研究显示，HAIC在伴有肝内高危因素（Vp4 严重PVTT）的晚期HCC中，相比于索拉非尼，能显著提高患者的生存获益。鉴于度伐利尤单抗和HAIC分别在晚期HCC患者中显示出良好的疗效，中国学者进行了DurHope研究²，评估二者联合一线治疗HCC伴严重PVTT（Vp3/4）患者的疗效和安全性。2023 ESMO即将发表DurHope研究中期分析结果。

DurHope研究是一项前瞻性、单臂、II期试验，截至数据截止日期（2023年3月20日），纳入19例Vp3/4 严重PVTT且未接受过系统治疗的HCC患者。患者在第1~3天接受FOLFOX方案HAIC（包括奥沙利铂130 mg/m²、亚叶酸钙200 mg/m²和氟尿嘧啶400 mg/m²推注，最后氟尿嘧啶2400 mg/m²连续输注46小时），并在每个治疗周期的第7（±2）天静脉输注度伐利尤单抗（1120mg，21天一个周期，共8个周期），随后28天使用度伐利尤单抗（1500mg）维持治疗，直至疾病进展、患者不耐受或死亡。结果显示，患者ORR为47.4%（9/19），1例患者实现完全缓解（CR）,8例患者实现部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）为5.4个月（95% CI 2.0-8.9），中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI 4.3-6.8），肝内中位PFS为6.8个月（95%CI 4.0-9.7）；中位治疗至疾病进展时间（TTP）为6.8个月（95%CI 5.0-8.7），肝内中位TTP为8.9个月（95%CI 5.8-12.0）。

图1 患者目标病变肿瘤大小的瀑布图

图2 患者PFS和TTP的K-M曲线

患者常见治疗紧急不良事件（TEAE）包括低白蛋白血症（94.7%）、贫血（89.5%）中性粒细胞减少（84.2%）等。3~4级TEAE发生率为68.4%。2例（10.5%）患者出现4级以上消化道出血。

表1 患者治疗相关紧急不良事件

该研究结果初步证明，度伐利尤单抗联合HAIC在HCC伴严重PVTT（Vp3/4）患者中显示出良好的抗肿瘤活性，临床实践中一些患者影像学评估和血清标志物评估均取得了CR，这对于晚期肿瘤负荷较高的HCC患者是出乎意料的。未来仍需要较长时间的随访评估此联合治疗方案的生存获益。

“免疫+介入”，开启HCC伴PVTT治疗新模式

DurHope研究结果为PD-L1联合HAIC治疗HCC伴PVTT患者提供了依据，这种“介入+免疫”、“局部+全身”的联合治疗未来有望成为晚期HCC的标准治疗模式。在此之前，也有研究显示PD-1联合HAIC在HCC伴PVTT患者中是有效的。近年来，中国学者创新性地将以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案应用于HAIC，显著提高了肿瘤反应率和患者生存率，其联合免疫治疗可以进一步提高治疗效果。值得注意的是，临床应用HAIC治疗时，应根据患者肿瘤情况、患者一般状况、PS评分等进行个体化治疗。尽管HAIC治疗的不良反应相对较轻，但给予有针对性的预处理可以极大地减轻患者的不适，提高治疗的依从性。期待未来研究者们继续探索，将HAIC与更多免疫、靶向治疗药物相互结合，寻找更优的治疗方案。

探索不止，共创HCC伴PVTT治疗新局面，造福更多患者

我国晚期HCC伴PVTT患者数量多，病情复杂，根治难度较大，现有的指南推荐意见循证级别还较低。因此，HCC伴PVTT的诊治特别需要通过多学科综合治疗协作组（MDT）制订诊疗方案，将延长患者OS作为疗效评价的最重要的指标¹。此外，积极的转化治疗，能够为患者提供局部治疗的手段，临床医生应该根据实际情况综合运用局部治疗和系统治疗。

未来，应充分利用我国的病例资源，结合最新的治疗进展如免疫、靶向联合治疗等，开展更多的随机对照研究，以开发、验证更多有效的PVTT诊治方法。并加大对PVTT发生发展内在的相关分子机制的研究，为更精准有效的治疗提供更多依据。期待在全国同道们的努力下，晚期HCC伴PVTT的治疗能够迎来新局面，造福更多的HCC患者。

总结

严重PVTT作为HCC最常见的一种大血管侵犯形式，其发生率达高达44%~62%。近年来，随着免疫联合治疗在HCC领域不断取得重大突破，也为HCC伴PVTT患者提供了新的治疗选择，极大改善了此类患者的生存获益。相信在未来的临床研究和实践中，积极探索更多的、更恰当的免疫联合方案，必将带领我们突破更多的临床困境，为更多的肿瘤患者带来崭新的希望。