ESMO2023｜Dato-DXd重磅来袭，首个乳腺癌Ⅲ期研究结果即将揭晓

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日至24日在西班牙马德里隆重召开。本次大会中，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在乳腺癌领域的首个III期临床研究TROPION-Breast01，作为乳腺癌领域唯一入选主席专场的最新突破性数据摘要（LBA），将于10月23日正式公布最新研究结果。

以“优解”促提升——Dato-DXd药学设计独特，具有结构及作用机制双重优势

滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种主要在上皮细胞中表达的跨膜糖蛋白¹。包括乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）在内的各类实体瘤，均存在TROP2高表达，因此目前TROP2是实体瘤领域具有广阔前景的治疗靶点之一²。尽管TROP2在肿瘤进展中的分子机制尚在研究中，但已有研究证明TROP2可参与多种细胞内信号通路，包括与肿瘤增殖、侵袭和转移相关的MAPK和PI3K/AKT信号通路2。TROP2高表达也与多个癌症的肿瘤侵袭性增加和生存率下降密切相关，严重影响患者预后^2,3。

Dato-DXd是一种新型的、研究性的TROP2定向抗体-药物偶联物（ADC），通过稳定的、基于肿瘤选择性的四肽可裂解连接子，将研究性人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体，连接到有效载荷拓扑异构酶I抑制剂（DXd）上²。鉴于DXd的高抗肿瘤活性，Dato-DXd在结构上也将药物抗体比优化为更低的4：1，以扩大药物治疗窗，平衡疗效和安全性²。此前的临床前研究表明，DXd具有较高的细胞膜渗透性，使其能够在消除靶细胞的同时，通过旁观者效应产生对周围肿瘤细胞的抗肿瘤作用²。

图1 Dato-DXd作用机制

以“求解”破难题——Dato-DXd聚焦HR+晚期乳腺癌治疗困境，首个III期研究迎来阳性结果

HR+/HER2-乳腺癌患者的标准初始治疗是内分泌治疗，但大多数会产生耐药，且预后较差，耐药后的治疗方案匮乏⁴。既往内分泌治疗耐药后的选择是以传统化疗为主，可化疗对生存期的延长有限，且化疗产生的不良反应往往使患者不可耐受，严重影响了患者的生活质量及长期生存能力⁴。而Dato-DXd的出现，为此类患者带来了新的治疗可能。

此次ESMO大会召开前夕，阿斯利康和第一三共在9月22日联合宣布新型TROP2 ADC Dato-DXd关键性III期临床研究TROPION-Breast01达到主要终点之一。该研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床研究，共纳入了700多名既往内分泌治疗失败、且已经接受过超过一种全身化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其主要终点是盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）³。

图2 TROPION-Breast01研究设计

此前研究透露的中期分析结果显示，Dato-DXd较研究者选择的化疗方案（ICC）可显著改善患者PFS（6.9个月 vs 4.9个月；HR=0.63；95%CI，0.52-0.76；p< 0.0001）；另一主要终点OS数据尚未成熟，但目前已观察到Dato-DXd有改善患者OS的趋势；安全性方面，Dato-DXd组患者≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率（20.8% vs 44.7%）和因TRAEs所致药物剂量下调的比例（23.1% vs 32.2%）较低。除此之外，Dato-DXd在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中也表现出了巨大潜力。目前，关于Dato-DXd晚期一线治疗TNBC的III期临床研究TROPION-Breast02和辅助强化治疗TNBC的III期临床研究TROPION-Breast03正在进行中，期待其研究结果也可为TNBC患者带来新希望。

表1 TROPION-Breast01研究结果摘要

小结

期待新型TROP2 ADC Dato-DXd为HR+晚期乳腺癌治疗带来新的曙光。北京时间10月23日 22:30-22:42，TROPION-Breast01研究将在主席专场正式亮相，届时让我们一同见证研究相关详细数据的正式公布！