邱文生教授、林榕波教授：MSI-H/dMMR 型肿瘤领域治疗新进展

前言

微卫星高度不稳定型（MSI-H）/错配修复基因缺陷型（dMMR）是目前预测实体瘤免疫治疗疗效的最重要的生物标志物之一。PD-1抑制剂帕博利珠单抗是全球首个获批基于MSI-H/dMMR状态治疗晚期实体瘤的免疫疗法。2023年9月，基于 KEYNOTE-158 和 KEYNOTE-164 研究结果，帕博利珠单抗在国内获批用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者。医脉通特邀请福建省肿瘤医院林榕波教授和青岛大学附属医院邱文生教授进行专访，分享MSI-H/dMMR 型肿瘤治疗领域新进展。

MSI-H/dMMR 实体瘤具有独特的病理特征，对于免疫治疗有良好的响应

邱文生教授：微卫星（MS）是指细胞基因组中一类短串联重复 DNA 序列，在复制过程中容易出现错误，而人体内的 DNA 错配修复功能（MMR）会负责纠正、修复这些错误。当 MMR 功能出现异常时，MS 出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得 MS 序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（MSI）。MSI 是错配修复功能缺陷（dMMR）导致的结果，而这种缺陷会导致基因组呈现高突变表型，进而导致肿瘤发生风险增加^[1]。

MSI-H/dMMR肿瘤通常具有高水平的淋巴细胞浸润，因此对于免疫治疗有良好的响应。PD-1抑制剂帕博利珠单抗最早在MSI-H/dMMR肿瘤领域开展研究，并在多种MSI-H/dMMR实体瘤中获得了非常好的临床疗效^[2]。2017 年，帕博利珠单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 MSI-H/dMMR 实体瘤的治疗，成为FDA批准的首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。

林榕波教授：MSI-H/dMMR在不同癌种中的发生率存在较大差异，在子宫内膜癌中的发生率约为20%～30%，在胃癌中约为15%～20%，在结直肠癌中约为12%～15%，其中晚期结直肠癌中约为5%^[1]。多项研究表明，免疫检查点抑制剂能够给 MSI-H/dMMR 实体瘤患者带来明显获益^[3,4]。

KEYNOTE-158 研究^[3]最新数据显示，在 373 例接受帕博利珠单抗单药治疗的 MSI-H/dMMR 非结直肠癌患者中，中位随访 53.7 个月，总体客观缓解率（ORR ）为 33.8%；中位无进展生存期（PFS）为 4.0 个月，3 年 PFS 率为 25.0%；中位总生存期（OS ）为 19.8 个月，3 年 OS 率为 39.2%。KEYNOTE-158 中国桥接试验显示，帕博利珠单抗治疗 MSI-H/dMMR 非结直肠癌患者的 ORR 高达 70%，完全缓解（CR）率为 20%^[5]。

关于免疫治疗对于不同 MSI-H/dMMR 实体瘤的疗效，KEYNOTE-158 全球数据（K 队列）显示，胃或胃食管结合部癌患者的 ORR为 39%；而在中国患者中（L 队列），胃或胃食管结合部癌患者的 ORR 高达 63%^[3]，表明中国MSI-H/dMMR人群能够从帕博利珠单抗治疗中取得更大的获益。KEYNOTE-158 研究队列 D 和 K 的长期随访数据显示，子宫内膜癌患者的ORR 为 50%，4 年 OS 率高达 59%^[6]。

KEYNOTE-164 研究^[4]5 年随访数据显示，对于至少接受两种标准治疗（队列 A）和至少接受一种全身治疗（队列 B）的晚期或转移性 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌患者，帕博利珠单抗治疗的 ORR 分别为 32.8%和 34.9%；中位 PFS 分别为 2.3个月和 4.1 个月；中位 OS 分别为 31.4 个月和 47.0 个月。

帕博利珠单抗国内获批泛瘤种新适应证将让更多晚期MSI-H/dMMR实体瘤患者受益

邱文生教授：早在 2021 年，基于KEYNOTE-177研究结果，帕博利珠单抗就已经在中国境内获批用于 MSI-H/dMMR 型结直肠癌的一线治疗。2023年9月，基于 KEYNOTE-158 和 KEYNOTE-164 研究结果，帕博利珠单抗又在国内获批用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者。也就是说，不限瘤种，只要患者检测出MSI-H/dMMR，就可以选择帕博利珠单抗单药治疗。针对MSI-H/dMMR实体瘤患者这一免疫治疗优势人群，选择免疫治疗可以提高有效率，延长患者生存，同时节约了医疗资源。

目前临床上主要采用免疫组织化学法（IHC）和聚合酶链式反应 （PCR）两种方法检测MSI/MMR，二代测序 (NGS）是近年来出现的新的检测方法^[1]。青岛大学附属医院作为胶东地区的龙头医院，可以应用以上三种检测方式顺利开展MSI/MMR检测。随着基于MSI-H/dMMR泛实体瘤治疗时代的到来，我们需要加强科普宣传，让越来越多的临床医生、患者以及家属知晓MSI/MMR检测的必要性。根据指南推荐，对实体瘤患者进行MSI/MMR检测，尤其是晚期患者，建议应检尽检，从而让更多MSI-H/dMMR患者从免疫治疗中获益。

基于MSI-H/dMMR 的精准免疫治疗为晚期实体瘤患者带来长生存希望

邱文生教授：KEYNOTE-177研究最终分析结果显示，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的2年PFS 率达到66%，是化疗组的5倍。2年OS率为79%，2年缓解持续时间（DoR）率更是高达93%。帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件发生率为22%，化疗组则为66%^[7]。与化疗相比，帕博利珠单抗在提高疗效的同时降低了毒性，可以说达到了理想的治疗目标。基于KEYNOTE-177研究结果，帕博利珠单抗于2021年在国内获批用于MSI-H/dMMR 型结直肠癌的一线治疗。

在临床实践中，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR 型结直肠癌显示了良好的疗效和安全性。2022年5月，有一例晚期结直肠癌患者来院就诊，患者合并腹腔多处转移，经基因检测发现为MSI-H/dMMR型，于是采用帕博利珠单抗单药一线治疗，奇迹在治疗三个月后出现，患者所有病灶均已消失。2023年10月9日增强CT复查，患者仍然保持CR状态。而且在治疗过程中未出现明显的毒性。

林榕波教授：对于MSI-H/dMMR晚期胃癌，目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐一线使用免疫单药、双免治疗或免疫联合化疗^[8]，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐一线使用免疫单药、双免治疗、免疫联合化疗或单纯化疗^[9]。在临床实践中，我们通常选择免疫单药方案用于MSI-H/dMMR晚期胃癌患者的一线治疗，尤其是对于不耐受化疗的高龄患者，很多患者经过一线免疫单药治疗后取得了很好的疗效，其中一例80岁高龄的患者的总生存时间已经超过2年。

在MSI-H/dMMR 胃癌免疫治疗的精准获益人群选择上，肿瘤突变负荷（TMB）是一个重要指标。研究表明，TMB相对较低的患者接受免疫治疗的预后较差，TMB相对较高的患者接受免疫治疗的获益更多^[10]。另外在TMB相对较高的患者中，肝转移患者接受免疫治疗的效果较差。此外，还可以采用免疫治疗反应评分（IRS）预测免疫治疗效果。

强化MDT模式有助于提高国内MSI-H/dMMR 实体瘤规范化诊疗水平

邱文生教授：MDT模式已经成为全球以及中国恶性肿瘤诊疗的重要模式。MDT模式是指集合多学科对患者进行会诊，根据患者的病情，整合不同学科专家的意见，为患者提供个体化的多学科综合诊疗方案。MDT模式针对传统诊疗模式的不足进行良好补充，可有效避免单一科室医生由于缺乏其他科室的专业知识而导致的诊疗延误。

在青岛大学附属医院，目前已有多个固定的MDT团队活跃在临床治疗一线，包括消化道肿瘤MDT团队、胸部肿瘤MDT团队和妇科肿瘤MDT团队等。通过MDT讨论，我们让越来越多的患者通过合理有效的诊治延长了生存，让笑容重新回到了患者及家属的脸上。

对于MSI-H/dMMR 型实体瘤患者，可以通过MDT模式制定精准治疗策略，有利于提高治疗效率，降低并发症，缩短康复时间。MDT模式不仅限于院内，我们还可以通过与各级医院有效互动，让基层医院对于MSI-H/dMMR 实体瘤的诊疗达到三甲医院同质化水准。希望通过我们的努力，能够在全国范围内提高 MSI/MMR 规范化检测水平以及针对MSI-H/dMMR实体瘤的精准免疫治疗水平。

围手术期免疫治疗是MSI-H/dMMR 实体瘤治疗未来的重要发展趋势

邱文生教授：以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗为晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者带来了显著获益，对于局部进展期MSI-H/dMMR结直肠癌患者，新辅助免疫治疗有望给器官保留带来新的希望，部分患者甚至可能通过新辅助免疫治疗达到CR，实现去手术化，只需要定期随访观察。

林榕波教授：对于局部进展期MSI-H/dMMR实体瘤，术后辅助治疗方案采用免疫治疗还是免疫联合化疗是当前研究的热点。另外我们还可以寻求免疫治疗与其他治疗手段的联合，如靶向治疗、细胞治疗等。此外，部分MSI-H/dMMR患者对于免疫治疗不敏感，探索针对这部分人群的治疗策略也是未来的重要方向。总之，希望未来通过精准免疫治疗研究获得更多高效低毒的治疗方案，以造福更多患者。

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