晚期肝癌成功转化，达到无需药物维持的稳定无瘤生存状态！HAIC联合双达组合为CNLC IIIb期原发性肝癌患者带来突破性生存获益

前言

近年来，肝细胞癌的系统抗肿瘤治疗取得了长足进步，肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗联合系统抗肿瘤治疗为中晚期肝癌根治性切除、降低术后复发和改善预后提供了更多可能¹。一例原发性肝癌伴门静脉癌栓、右肺转移（CNLC IIIb期）患者经过HAIC联合信迪利单抗+贝伐珠单抗（“双达”组合）治疗3周期后，疗效评价达部分缓解（PR），随即行手术切除，术后达到病理学完全缓解（pCR），后继续双达组合维持治疗8周期，综合评估后停药，现患者已达到无瘤无药物状态近半年。该病例由上海东方肝胆外科医院卢文峰医师提供，张海斌教授进行点评。

病例介绍

病史

➤ 患者男，50岁

➤ 主诉：发现中肝占位一周

➤ 现病史：3周前因右上腹隐痛间断加重，查超声提示肝占位，进一步查肝脏MRI（2023-06-17外院）提示：肝中肝占位伴门静脉癌栓形成，AFP>1210 ng/ml，其余无特殊。

➤ 既往史：发现乙肝病史6年，一直口服“恩替卡韦”治疗，无手术病史

基线检查

实验室检查：

➤ 肝肾功能：ALT 43U/L，AST 64U/L，GGT 203U/L，TBIL 27.5umol/L，ALB 43.2g/L

➤ 乙肝血清标志物：HbsAg、HbeAb、HbcAb（+）

➤ 乙肝病毒DNA量：HBV-DNA<50 IU/mL

➤ 肿瘤标记物：AFP 419278ug/mL；DCP 728mAU/m

影像学检查：

➤ 2022年6月20日，肝脏MRI示中肝叶肿瘤（10*8cm）伴门静脉左支癌栓

图1. 基线肝脏MRI

➤ 2022年6月20日，胸部CT示右肺后叶上段实性结节（1cm），结合病史首先考虑转移

图2. 基线胸部CT

临床诊断

➤ 原发性肝癌伴门静脉癌栓（VP3）、右肺部转移瘤（CNLC IIIb期；ECOG PS评分：0分）

➤ 慢性乙型肝炎

➤ 乙肝肝硬化

治疗方案

MDT讨论：CNLC IIIb期患者主要选择包括局部治疗、靶免治疗等多种治疗方法及联合治疗方案，该患者存在门静脉癌栓及肺部转移，肿瘤负荷较大，考虑先行两个周期的HAIC（FOLFOX6）联合全身综合（信迪利单抗+贝伐珠单抗）治疗。

治疗经过

➤ 2022年6月21日：采用“HAIC+信迪利单抗+贝伐珠单抗”方案综合治疗

➤ 2022年7月12日：采用“信迪利单抗+贝伐珠单抗”方案治疗

       2022年7月19日复查：AFP 24292ng/ml，DCP 19mAU/ml

➤ 2022年8月2日：继续采用“信迪利单抗+贝伐珠单抗”方案治疗；2022年8月12日采用HAIC治疗

       2022年8月11日复查：AFP 1561ng/ml，DCP 25mAU/ml；2022年8月21日首次复查肝脏MRI示，肝癌伴门静脉癌栓综合治疗后（8.0*7.8cm），中肝叶活动灶可能；2022年8月12日复查胸部CT示，右肺后叶上段实性结节（0.4cm），较前明显缩小。疗效评价达到PR

➤ 停用贝伐珠单抗5周后，2022年9月22日行“扩大左半肝切除+胆囊切除+肝门淋巴结活检术”，术后病理显示：（肝左叶）综合治疗后坏死性肿块，多处取材未见存活肿瘤细胞；慢性肝炎。疗效评价达到pCR

图3. 术后病理报告

系统治疗期间肿瘤标志物变化：

2022年10月20日起，继续原方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗）术后维持治疗，共治疗8周期，2023年4月7日经综合评估后停药，进入无瘤无药物状态

术后复查情况：

➤ 2022年11月9日，术后第一次复查，肝脏MRI提示：肝癌综合治疗后、手术后、术区积液、腹膜后淋巴结肿大（未见肿瘤复发）。AFP 12ng/ml，DCP 5mAU/ml

➤ 2023年2月24日，术后第二次复查，MRI提示未见肿瘤复发，AFP 1.6ng/ml，DCP 22mAU/ml

➤ 2023年4月7日，术后第三次复查，PET/CT未见肿瘤病灶，AFP 10ng/ml，DCP 16mAU/ml，经综合评估后停药

➤ 2023年7月20日，术后第四次复查，MRI提示未见肿瘤复发，AFP 1.6ng/ml，DCP 22mAU/ml

➤ 2023年9月20日，术后第五次复查，MRI提示未见肿瘤复发，AFP 1.2ng/ml，DCP 18mAU/ml

安全性：患者使用HAIC+双达组合治疗期间，未见明显不良反应，无相关处理措施

目前患者已达到无瘤无药物生存状态近半年

病例点评

张海斌教授：

由于肝癌起病隐匿，多数肝癌患者确诊时已为中晚期，错失根治性手术切除机会。随着综合治疗理念的诞生以及系统治疗的发展，部分患者经综合治疗后重获手术机会。我们中心开展了一项HAIC联合双达组合治疗中晚期肝细胞癌的临床研究²，其中期结果将在2023年欧洲内科肿瘤学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）作为poster发布，这项研究纳入了43例患者，其中41例至少接受过一次HAIC联合双达组合治疗（另外2例患者目前还未接受HAIC治疗），这部分患者的中位随访时间为6.34个月，接受手术治疗患者的R0切除率为83.3%。截至2023年7月27日，共有38例患者在入组后接受过至少一次疗效评估，中位随访时间为7.1个月（1.5个月-14.6个月），按mRECIST标准，ORR为86.84%，PFS和OS目前均未达到。

另外，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项HAIC联合信迪利单抗和贝伐珠单抗治疗初始不可切除肝细胞癌的前瞻性、单臂II期研究³结果显示，20/30例患者实现了PR，14例接受手术的患者获得了100%的R0切除率，而且pCR率也达到了52.6%。上述两项研究均提示，经过HAIC联合双达组合的转化治疗，多数患者可获得手术机会，改善生存预后。

本例伴门静脉癌栓、右肺转移的原发性肝癌患者同样使用了HAIC联合信迪利单抗和贝伐珠单抗治疗，且治疗仅两个多月就获得了手术机会，术后达到pCR，随后继续双达组合维持治疗8个周期，经综合评估后停药，进入无瘤无药物最佳生存状态，之后多次随访患者均为无瘤生存状态，目前已维持该状态半年。本病例验证了HAIC联合双达组合方案在中晚期肝癌治疗中具有重要价值，患者不仅获得了手术机会，甚至有可能获得术后不再需要抗肿瘤治疗的无瘤生存状态，该方案或可为中晚期肝癌患者带来突破性的生存获益。

另外，使用贝伐珠单抗的患者可能有出血倾向，为降低术中的出血风险，目前公认的观点为停药6周后再行手术切除。本例患者治疗3周期后评估可行手术切除，第4周期起停用贝伐珠单抗，5周后正好停药6周，此时进行手术切除相对安全。本例患者也未出现术中出血或术后二次出血的情况，且使用双达组合治疗期间未见明显不良反应，该治疗方案较为安全。

局部与系统治疗的联合治疗模式已经跻身中晚期肝癌的治疗领域，尤其是本例中晚期肝癌患者使用HAIC联合双达组合治疗不仅短时间内获得了手术机会，而且术后达到了无瘤生存状态。但未来仍有诸多问题尚待探索，如哪种组合更适用于转化治疗、具体药物该如何选择、术后是否需要继续辅助治疗？希望未来开展更多相关研究，为肝癌患者提供更加精准的个体化治疗方案

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