《Stahl处方指南》上新，再谈丙戊酸盐历久弥坚的原因

《精神药理学精要：处方指南》（Stahl’s Essential Psychopharmacology: The Prescriber's Guide，以下简称“Stahl处方指南”）是国际著名精神药理学家、加州大学圣地亚哥分校精神病学系Stephen M. Stahl教授出版的系列丛书，被誉为“简单易读、实用性强”的案头精神药物处方手册，适合一线临床医生参考应用^[1]。

图1 Stahl处方指南第7版（图片来源：cambridge.org）

2009年，Stahl处方指南第2版中译本出版，共涵盖109种精神药物，为国内精神科用药提供了重要的参考^[1]。时至今日，Stahl处方指南英文原版已更新至第7版^[2]，除增补了阿戈美拉汀^[3]等日益得到临床认可的新药外，也对其他药物的内容进行了增补修订。以下简要解读第7版中有关丙戊酸盐临床特性的关键描述^[4]。

一、“作为双相障碍的一线治疗药物，丙戊酸盐可能是伴混合特征或伴快速循环特征患者的最佳选择。” ^[4]

Valproate is a first-line treatment option that may be best for patients with mixed states of bipolar disorder or for patients with rapid-cycling bipolar disorder.

1995年，丙戊酸盐获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于双相障碍急性躁狂及混合发作的治疗^[5]。如今，丙戊酸盐以其高度丰富的循证学证据及临床应用经验，已成为国内外双相障碍主流指南一致推荐的急性期及维持期一线治疗药物^[6-8]。

约三分之一的双相障碍躁狂/抑郁发作患者满足DSM-5抑郁发作伴混合特征的标准^[9]。此类患者的治疗难度较单纯躁狂及抑郁发作更高，其难点在于同时处理躁狂及抑郁症状可能升高心境转换的风险：抗精神病药可改善躁狂症状，但同时可能升高心境转抑郁的风险；抗抑郁药则可能诱发转躁^[6]。作为传统心境稳定剂，丙戊酸盐不仅正式获批治疗双相障碍混合发作，还获得2021年CANMAT/ISBD双相障碍伴混合特征治疗建议^[9]的推荐，用于双相障碍伴混合特征急性期及维持期的治疗，包括被推荐为急性躁狂发作伴混合特征的二线治疗药物（一线药物空缺）。

快速循环在双相障碍患者中的终生患病率为25.8%-43%；存在此特征的患者心境发作次数更多，发作持续时间更长，共病率更高，自杀行为更常见，功能水平更低，症状更严重，长期病程更凶险，但有关其治疗的研究证据仍相当缺乏^[10,11]。英国精神药理学会（BAP）双相障碍指南^[12]指出，快速循环特征与锂盐治疗反应欠佳相关。《中国双相障碍防治指南（第2版）》^[6]指出，丙戊酸钠治疗快速循环的疗效似乎比锂盐更强。

事实上，双相障碍的治疗目标不仅仅是控制短期症状，更重要的是提升心境稳定性。伴混合特征或快速循环特征的双相障碍患者心境高度不稳，此时传统心境稳定剂（而非第二代抗精神病药）的重要性则得到了凸显，而丙戊酸盐的优先级更是高于锂盐。

二、“丙戊酸盐与锂盐和/或非典型抗精神病药联用，可以获得良好的疗效。”^[4]

Valproate works well in combination with lithium and/or atypical antipsychotics.

真实世界临床中，单一用药往往无法满足双相障碍尤其是急性期患者的治疗需求，药物联合治疗被视为一般原则，但并非所有药物均适合作为联用方案的基础。如前所述，提高心境稳定性应作为双相障碍全病程治疗的重点^[6]，客观上要求将丙戊酸盐及锂盐作为双相障碍药物联合治疗的基石，即联合治疗方案中至少包含上述两种药物中的一种，并在此基础上配合可快速改善症状的药物（如抗精神病药），以兼顾短期及长期治疗需求。

上述观点在众多指南中得到了体现。如针对急性躁狂发作，中国指南^[6]、加拿大CANMAT指南^[7]、澳洲RANZCP指南^[8]均推荐在丙戊酸盐或锂盐的基础上联用第二代抗精神病药。针对急性抑郁发作，尽管具体推荐意见存在差异，但丙戊酸盐及锂盐在三部指南中的优先级均高于抗精神病药。针对维持期治疗，中国指南及加拿大CANMAT指南的推荐意见与急性躁狂发作类似，而澳洲RANZCP指南推荐的三种双药联合方案均以丙戊酸盐或锂盐为基础^[6-8]。

推荐与丙戊酸盐联用的非典型抗精神病药包括奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平等，但加拿大CANMAT指南出于对奥氮平安全性及耐受性的考虑，将包含奥氮平的联合治疗方案下调为二线治疗^[7]。此外，澳洲RANZCP指南指出丙戊酸盐可以与锂盐联用，但同时建议进一步联用一种抗精神病药或苯二氮䓬类药物，以加快起效速度^[8]。

三、“针对双相抑郁，联用丙戊酸盐和拉莫三嗪也可能有效。” ^[4]

Valproate may also be useful for bipolar disorder in combination with lamotrigine.

双相抑郁的治疗颇具挑战性，患者自伤自杀的风险很高，而正式获批的治疗选择较少^[6]。尽管得到了部分指南的推荐，但锂盐在双相障碍急性抑郁发作治疗中的地位尚存争议，针对双相障碍抑郁相的疗效被视为该药“可能的不足”^[13]。有学者指出，考虑到双相抑郁发作的严重性、治疗的可操作性及患者的安全性，或许不宜将锂盐作为初选一线药物，而应首先使用其他“更合适”的药物^[14]。另一方面，部分抗精神病药诱发抑郁的风险及证据也受到了研究者的关注[^15]。

拉莫三嗪针对抑郁发作的疗效优于针对躁狂发作的疗效^[16]。CANMAT指南中，在现有治疗的基础上联用拉莫三嗪被推荐为双相障碍急性抑郁发作的一线治疗^[7]；澳洲RANZCP指南中，其他心境稳定剂或抗精神病药联用拉莫三嗪同样被列为首选的双药联合方案^[8]。相比于其他心境稳定剂，拉莫三嗪与丙戊酸盐联用的证据相对充分，可视为双相抑郁的备选治疗方案之一^[16]；除有效控制急性期症状外，这一联用方案理论上也有助于长期预防躁狂及抑郁复发。

需要注意的是，由于潜在的药代动力学相互作用，与丙戊酸盐联用时，拉莫三嗪的起始剂量、加量速度及最高剂量须减半，以降低发生皮疹的风险^[16]。

结语

作为传统心境稳定剂的代表之一，丙戊酸盐仍活跃于精神科临床，历久弥坚。以丙戊酸盐为基础的双相障碍药物治疗方案不仅契合双相障碍全程、全面的治疗原则，对于伴混合特征或快速循环特征的患者也有望带来更显著的心境稳定获益。

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参考文献：

1. Stephen M. Stahl. 精神药理学精要:处方指南[M]. 北京大学医学出版社, 2009.

2. Stahl, S. (2020). Copyright page. In Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (p. Iv). Cambridge: Cambridge University Press.

3. Stahl, S. (2020). Agomelatine. In Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (pp. 5-10). Cambridge: Cambridge University Press. doi:10.1017/9781108921275.003

4. Stahl, S. (2020). Valproate. In Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (pp. 829-836). Cambridge: Cambridge University Press. doi:10.1017/9781108921275.142

5. Yee CS, Vázquez GH, Hawken ER, Biorac A, Tondo L, Baldessarini RJ. Long-Term Treatment of Bipolar Disorder with Valproate: Updated Systematic Review and Meta-analyses. Harv Rev Psychiatry. 2021 May-Jun 01;29(3):188-195. doi: 10.1097/HRP.0000000000000292. PMID: 33795581.

6. 于欣, 方贻儒, 主编. 中国双相障碍防治指南 [M].中华医学电子音像出版社,2015.

7. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018 Mar;20(2):97-170. Epub 2018 Mar 14.

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11. Munkholm K. The need for establishing optimal treatment strategies for patients with rapid cycling bipolar disorder remains. Acta Psychiatr Scand. 2022 Oct;146(4):287-289.

12. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2016 Jun;30(6):495-553. Epub 2016 Mar 15.

13. Stahl, S. (2020). Lithium. In Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (pp. 415-420). Cambridge: Cambridge University Press. doi:10.1017/9781108921275.071

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16. Stahl, S. (2020). Lamotrigine. In Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (pp. 387-394). Cambridge: Cambridge University Press. doi:10.1017/9781108921275.066

审批日：2023年2月

版本：0.3