指南引领，实证护航：TPO-RA获新版指南推荐，治疗AA前景无限

再生障碍性贫血（AA）是一种以外周血全血细胞减少和骨髓增生低下为特征的自身免疫介导的骨髓造血衰竭综合征，我国年发病率为0.74/10万，可发生于各年龄组¹。造血干细胞移植（HSCT）和免疫抑制治疗（IST）为AA患者的一般治疗方案，受限于供者、患者的年龄、身体状况等因素，IST仍是目前AA的主要治疗策略。但IST治疗血液学反应率仅70%左右，且完全缓解（CR）率不高。AA患者残存造血干/祖细胞过少被认为是IST疗效无法提升最主要的限制性因素²。

促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）可刺激残存造血干细胞（HSC）增殖，促进三系血细胞生成。TPO-RA联合IST用于重型再生障碍性贫血（SAA）的一线治疗或单药用于IST疗效不佳的SAA患者的治疗均有报道，且均取得了较佳的临床结果³。此外，TPO-RA治疗非重型AA（NSAA）尤其是输血依赖型（TD）NSAA的相关研究也陆续开展，并获得可喜疗效。TPO-RA在AA治疗领域应用前景广阔。

海曲泊帕是中国首个获批用于对IST疗效不佳的SAA成人患者的新一代口服TPO-RA，在既往经IST治疗无效或反应不佳的SAA患者中表现出多系血液学反应并有良好的耐受性，丰富了SAA患者的临床用药选择。

海曲泊帕创新机制、多系应答，为AA临床治疗再添利器

海曲泊帕是一种小分子、非肽类TPO-RA，选择性作用于TPO-R跨膜区，激活下游信号转导通路——STAT、MAPK、PI3K或ERK通路，增加CD34＋细胞和多能造血祖细胞的数量，刺激残存HSC增殖，提高三系血细胞水平^4-6。体外实验显示海曲泊帕与重组人血小板生成素联合使用时，还可发挥协同增效作用⁷。在结构方面，海曲泊帕在艾曲泊帕的基础上进行了改构升级，增强了亲脂性，提高了药效，减低了肝脏毒性⁸，且海曲泊帕具有铁螯合结构，在发挥造血作用的同时兼具祛铁作用。此外，海曲泊帕为口服给药，提高了患者的依从性。目前，海曲泊帕已成功纳入新版医保目录，减轻了患者的经济负担，为AA患者提供新的选择。

突破束缚，海曲泊帕的加入打破IST疗效提升不佳的困境

标准IST方案疗效有限，血液学反应率仅70%左右²。国外研究显示，TPO-RA联合标准IST方案使更多患者获得更优的血液学反应⁹，可作为不适合HSCT的SAA患者的一线治疗方案。基于此，国内学者也开展了一系列研究。一项探索IST联合TPO-RA治疗SAA患者的真实世界研究¹⁰显示，与仅接受IST治疗的患者相比，加用TPO-RA的患者1个月、3个月、6个月和12个月的总反应率（ORR）显著更高（P＜0.05），3个月和6个月CR率有所提高，2年总生存（OS）率也更具优势（98% VS 88%）。

由此可见，在标准IST方案的基础上加用TPO-RA，可让SAA患者更快、更好地获得血液学缓解。在最新的《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》中，IST联合TPO-RA已被确立为不适合移植的SAA患者的一线治疗方案¹¹。

海曲泊帕在IST反应不佳的SAA患者中疗效良好，且反应持久

SAA以严重的进行性贫血、出血和感染为主要特征，起病急，病死率高。对于年龄＜50岁的初治SAA患者，HSCT为首选治疗方案。但目前国内同胞全相合供者较少，故IST仍是主要治疗方案。一项调查中国AA一线治疗现状的前瞻性队列研究结果显示，SAA患者中仅3.3%的患者接受HSCT，近四分之三的患者接受IST方案治疗¹²。然而，IST方案疗效有限，约三分之一的患者对IST无反应或复发¹³。对于这部分难治或复发患者，管理具有挑战性，输血和抗感染等支持性治疗选择有限，且仅能在短期内缓解特定症状¹⁴。TPO-RA药物的出现可助力这类患者重新获益。

有研究结果表明，TPO-RA在对IST反应不佳的SAA患者中表现良好。一项多中心II期研究¹⁵分析了海曲泊帕治疗IST难治性SAA患者的疗效，结果显示，41.8%的患者在治疗第18周时获得≥1个谱系血液学应答，初始血液学缓解的中位时间为7.9周，12个月无复发生存率为82.2%。总体安全性良好，≥3级治疗相关不良反应发生率仅1.8%。

由此可见，针对IST疗效不佳的SAA患者，TPO-RA海曲泊帕仍可发挥良好且持久的血液学反应。

海曲泊帕可助力NSAA尤其是TD-NSAA患者更佳生存

AA根据疾病严重程度分为SAA和NSAA。根据是否依赖血制品输注，NSAA又分为TD-NSAA和非输血依赖型（NTD）NSAA，研究显示TD-NSAA有向SAA转化的风险⁹，需更多关注和积极治疗。

在第28届欧洲血液协会年会（EHA）上公布的海曲泊帕联合环孢素A（CsA）治疗儿童NSAA的回顾性分析结果显示¹⁶，在治疗3个月后，患者的ORR为73.3%，且三系血细胞水平均有所提高。治疗6个月后对7例TD-NSAA患者进行随访，其中有5例患者不再需要输血，ORR为71.4%。由此可见，海曲泊帕联合CsA可有效治疗儿童NSAA，且对TD-NSAA患者呈现更优的疗效趋势。

另一项海曲泊帕联合CsA治疗TD-NSAA的前瞻性研究结果也证实了这一结论¹⁷。该研究结果显示，初始血液学缓解的中位时间为6.1周，74%（14/19）的患者实现≥1个谱系血液学应答，其中68%的患者实现部分缓解（PR），5%的患者实现CR，60%的患者实现红细胞应答，68%的患者实现血小板应答，79%的患者实现中性粒细胞应答。

上述结果表明，海曲泊帕对NSAA，尤其是TD-NSAA患者疗效良好。《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》也建议TD-NSAA患者与SAA患者治疗方式一致，可采用CsA联合TPO-RA和（或）其他促造血治疗。

多方兼顾，海曲泊帕未来可期

海曲泊帕作为我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA，多项循证医学均证实海曲泊帕在AA治疗领域拥有巨大潜力。海曲泊帕与IST联合可用于不适合移植的AA患者的一线治疗，在对IST反应不佳的SAA患者中疗效确切，在NSAA尤其是TD-NSAA患者中仍有良好应答。目前，《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》已推荐IST联合TPO-RA作为不适合移植的SAA患者的一线标准治疗方案。相信凭借海曲泊帕良好的疗效和安全性、促造血和铁螯合双重作用、便利的口服给药方式，未来可造福更多AA患者。