荟萃分析研究：从确诊至开始治疗的时间对急性髓系白血病患者预后的影响

急性髓系白血病（AML）是最常见的成人急性白血病亚型，占成人急性白血病80%，AML患者确诊时的平均年龄为68岁。尽管AML治疗领域取得了显著进展，但AML患者预后仍较差，60岁及以上和/或继发性AML患者的预估5年总生存（OS）率≤10%。在既往AML诊疗经验中，AML患者需要在确诊后立即开始诱导化疗。但随着FLT3抑制剂和IDH抑制剂等新型靶向药物的问世，在白血病治疗前，明确可行的治疗靶点对AML患者有潜在的获益。但是，细胞遗传学和分子学检测的结果需要7天以上的等待。目前，对于确诊至开始治疗的时间（TDT）对AML患者预后的影响没有明确共识。基于此，有研究者开展了一项荟萃分析，探讨了TDT对初诊AML（不包括急性早幼粒细胞白血病[APL]）患者生存结局的影响。

研究方法

研究者在PubMed、Ovid和Embase数据库进行了全面检索，选取了所有报告AML患者基线特征、TDT和预后结局的研究。该荟萃分析纳入的临床试验将TDT作为连续变量或分类变量；研究者收集了TDT的中位数、范围和四分位数。收集的生存数据包括生存率、缓解率和死亡率。该荟萃分析纳入了，所有计算了每个TDT范围内完全缓解（CR）率以及有足够数据来计算优势比（OR）的临床试验。TDT定义为从确诊至强化化疗开始的时间；患者在此期间允许接受羟基脲和白细胞单采术等细胞减灭措施。

研究结果

纳入临床试验的数据特征

该研究最终纳入了于2009年-2021年进行的13项临床试验，共有14946例患者，每项研究的中位患者数为395例（范围：137-5337）。所有研究中TDT中位值在1-8天内，范围为0-91天。纳入的多项临床试验表明，患者年龄≥60岁和白细胞计数<50μL以及骨髓原始细胞低等因素与TDT延长存在显著关联。纳入的临床试验的数据概况见表1。

表1.纳入的11项临床试验的数据概况

TDT与生存结局的关系

在11项探索了TDT对OS影响的临床试验中，四项临床试验的数据未发现TDT与OS有显著关系；一项临床试验表明，TDT为7天不会显著影响老年患者（≥60岁）的OS；两项研究表明，在年轻患者中，TDT延长与较差的OS显著相关；两项研究表明，TDT延长超过5天对年轻患者OS的负面影响更显著。总之，11项研究表明，TDT≥4-5天会对患者的预后结局产生一定负面影响，与老年患者相比，早期治疗对于年轻AML患者更重要。各临床试验中TDT与OS的关系见表2。

表2.各临床试验TDT与OS关系的结果

在7项探索了TDT与死亡率关系的临床试验中，研究者并未发现TDT与早期死亡、30天、60天和90天死亡率有显著关联。一项试验数据表明，TDT延长（年轻患者≥10天；老年患者≥5天）会增加患者的3年死亡率，但是在治疗开始后的3年内，治疗干预和/或相关并发症等众多因素均会影响生存。整体而言，没有临床试验数据表明TDT与过早死亡有着显著关系。

TDT与疗效的关系

在8项探索了TDT对CR率影响的临床试验中，一项研究表明，较长TDT与年轻患者CR率低相关，但与老年患者的缓解率没有显著关系；在年轻患者中，TDT>5天与CR率下降显著相关。另一项研究发现，TDT延长与CR率下降显著相关，但依据患者的年龄进行分层后，仅在60岁以上的患者中观察到TDT与CR率存在显著相关性。其余六项研究未发现TDT与CR率之间存在显著关联。

尽管大多数临床试验未发现TDT与CR之间有显著相关性，但与短TDT（0-1至4-5天）相比，TDT延长时，CR的OR存在降低趋势。基于未校正的OR进行的荟萃分析结果表明，CR的汇总OR为0.974（95%CI，0.958-0.990；p=0.0016）。但是各临床试验间存在显著异质性（I²=59.68%；Q=11.7684；p=0.0381）。研究者进行了第二次荟萃分析，对未校正和校正的OR均进行了分析。使用校正后OR的分析结果表明，CR的汇总OR为0.978（95%CI，0.961–0.995；p=0.0135）。总之，两次荟萃分析结果表明，TDT延长与CR率下降存在显著关联。第二次荟萃分析的结果见图1。

图1.使用校正后OR进行荟萃分析的TDT与CR率关系的结果

研究结论

该系统综述表明，在TDT对AML患者生存结局影响的探索中，各临床试验结果的差异较大。整体而言，年轻AML患者的生存率可能会受到TDT延长的影响；但对于老年患者（≥60岁），TDT延长对生存的影响并不显著，治疗前接受细胞遗传学和分子学检测是相对可行的。