超级discovery | 行而不缀，未来可期，新药时代下MCL治疗更进一步

套细胞淋巴瘤（MCL）兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的难治愈特征，患者预后不佳、易复发。新药时代下，新型抗CD20单抗、小分子靶向药等新药以及自体造血干细胞移植（ASCT）的应用是否会进一步改变MCL的治疗结局？

行而不缀，G-based方案为一线适合移植、不适合移植MCL带来深度缓解希望

治疗达更深缓解是破除MCL一线治疗困局的关键

目前MCL一线治疗通常根据患者年龄、体能状态进行分层，选择免疫化疗±ASCT，以及抗CD20单抗维持治疗。但大部分MCL患者仍可能面临复发的困境，长期生存不佳（5年无进展生存[PFS]率和总生存[OS]率分别为30.9%、65.0%），而深度缓解是实现长期生存的重要手段，一项真实世界研究显示MCL患者一线治疗达完全缓解（CR）以及接受ASCT巩固与更好的PFS相关¹。然而，一线含利妥昔单抗方案的缓解深度不足（CR率仅有46.6%），部分患者无法通过ASCT巩固以提升疗效，导致我国一线ASCT开展率明显低于西方国家（11.5% vs 23.5%）¹。此外，老年患者受限于高龄、对治疗的耐受性较差，无法进行ASCT或接受标准剂量的化疗，复发风险更高。研究显示，与年轻患者相比，老年患者更有可能出现LDH升高和MIPI-c/MIPI高危，这两者以及未接受大剂量阿糖胞苷一线治疗、未接受维持治疗均为复发/难治的相关因素¹。

因此，提升MCL一线治疗的缓解深度，即实现CR甚至微小残留病（MRD）阴性至关重要，不仅为适合移植患者桥接ASCT创造更多条件，也助力不适合移植患者降低早期复发成为难治性MCL的风险，从而延长患者生存、改善预后。基于CD20和BTK、BCL-2均为MCL的重要治疗靶点，奥妥珠单抗、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等新药联合能否实现这一目标呢？

基础研究显示，当抗CD20单抗与BTK抑制剂联合，利妥昔单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）效应受到抑制，但奥妥珠单抗与BTK抑制剂具有良好的协同作用，不仅不影响ADCC效应，还能提升奥妥珠单抗对MCL细胞的杀伤作用^2,3。此外，该组合已经在其他淋巴瘤领域（例如慢性淋巴细胞白血病[CLL]）证实能够实现更深缓解，在ELEVATE-TN研究中对比BTK抑制剂单药可提升CLL患者的完全缓解（CR）率和MRD阴性率，获得明显的PFS获益⁴。因此，以奥妥珠单抗为基础（G-based）的方案，包括奥妥珠单抗联合化疗、BTK抑制剂等新药成为MCL治疗探索的热点之一。

G+BTK抑制剂的基础研究

适合移植患者：G-chemo一线治疗MCL患者，带来深缓解并转化为生存获益

基于临床前研究中奥妥珠单抗对比利妥昔单抗显示出更强的MCL细胞杀伤力，研究者开展了奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）桥接ASCT的探索：一项Ⅱ期LyMa-101研究共纳入85例适合移植的初治MCL患者，接受4周期的G+DHAP（奥妥珠单抗联合地塞米松、顺铂和阿糖胞苷）桥接ASCT，以及3年的奥妥珠单抗维持治疗，之后根据患者是否达到MRD阴性考虑停止/继续维持。

结果显示，G+DHAP方案可诱导82%的骨髓MRD阴性率和79%的CR率，并转化为良好的生存获益，12个月PFS和OS率分别为94%和96%，是适合移植MCL患者的一线诱导治疗新选择⁵。

G+DHAP方案PFS和OS结果

不适合移植患者：G-based助力MCL通往更深缓解的康庄大道

(1)对于难以耐受化疗患者，无化疗（chemofree）方案可诱导持久缓解：一项Ⅰ/Ⅱ期OAsIs研究探索了G+伊布替尼+维奈克拉（GIV）诱导治疗的获益，中位随访46个月，患者的中位缓解持续时间（DOR）未达到，估计2年PFS率为80%，估计4年OS率为93%⁶。GIV方案为初治MCL患者带来生存获益、实现高度缓解的同时，具有良好耐受性，不良反应发生率较低。

OAsIs研究PFS（A）和OS（B）结果

(2)对于可耐受化疗患者，免疫化疗+靶向药物为诱导深度缓解的有力选择：一项Ⅱ期研究中评估了苯达莫司汀+G+维奈克拉（BOV）方案作为初治MCL患者诱导治疗的有效性和安全性，结果显示ORR为86%，CR率高达81%，并且患者耐受性良好，未发生肿瘤溶解综合征⁷。

(3)对于伴TP53突变患者，G-based方案仍具希望：TP53突变是MCL的不良预后因素，SHINE研究中利妥昔单抗+伊布替尼+苯达莫司汀对于含TP53突变的高危人群无显著PFS获益。基于临床前研究中奥妥珠单抗对伴有TP53突变MCL细胞株的杀伤力强于利妥昔单抗，研究者在一项Ⅱ期研究中探索了G+泽布替尼+维奈克拉（BOVen）治疗伴TP53突变的初治MCL患者的疗效，显示该方案耐受性良好，ORR达86%（其中CR率达64%），C3时90%患者实现外周血MRD阴性，带来的深度缓解有望转化为长期生存获益⁸。

聚焦MCL后线治疗，新药方案曙光初现

在一线治疗后，仍然有高达六成的MCL患者会经历疾病复发/难治。由于传统化疗在复发或难治性（R/R）MCL患者中疗效有限，二线及后线治疗更倾向于新型靶向药物的联合应用，能够带来更深缓解并实现更佳生存获益（中位OS：新药优于挽救化疗，P＜0.001）。

曙光初现：G-based方案带来治疗新思路

(1)奥妥珠单抗单药治疗应答率可观：GAUGUIN研究显示，奥妥珠单抗单药1600/800mg剂量方案在R/R MCL中展现出令人鼓舞的活性，并具有可接受的安全性。治疗时患者最常见的不良事件是输注相关反应（IRR），但可控⁹。

GAUGUIN研究应答率结果

(2)两药/三药的chemofree方案也具有治疗潜力：OAsIs研究中R/R MCL接受GIV方案治疗后ORR达71%，4年PFS率达50%。另一项Ⅱ期研究显示G+伊布替尼方案治疗R/R MCL的ORR为89%，CR率达55.6%，其中一例多次复发、伴中枢神经系统（CNS）受累患者持续CR>2 年；中位PFS为14 个月，1年和2年PFS率分别为63%和48%¹⁰。

倍道而进，更多新药方案持续探索中

新药固定疗程方案的探索

一项Ⅰb/Ⅱ期研究纳入了11例初治和13例R/R MCL患者，其中73%难治，中位治疗线为3，38%患者伴有Ki-67≥30%，26%有TP53突变。结果显示，6周期ViPOR（维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗、来那度胺）治疗后患者均达到CR，MRD阴性率高达95%，且治疗期间未发生明显的肿瘤溶解综合征（TLS），在未进行维持治疗的前提下，1年PFS率和OS率分别为74%和80%¹¹。

ViPOR方案的治疗结果

其他创新方案的探索

目前Clinical trials上MCL领域正在开展百余项临床研究，其中G-based方案也不少，包括奥妥珠单抗+免疫调节剂+双特异性抗体+BCL-2抑制剂、奥妥珠单抗+BTK+BCL2抑制剂等等。真实世界中也不乏创新方案的探索，例如G+BTK抑制剂的chemofree方案、不同的G-chemo方案交替使用、G-chemo桥接CAR-T治疗、G联合改良的化疗药物等。

如今，MCL治疗迎来了众多新药和新进展的同时，也面临亟待解决的新难题，例如BTK抑制剂的应用可能带来克隆演变的累积，引起BTK抑制剂耐药，而目前我国针对BTK抑制剂耐药患者的治疗方法较少，亟需有效的新型治疗方案。此外，根据患者特点选择不同治疗方案、平衡疗效与毒性的个体化治疗是未来MCL的研究方向，期待治疗药物的推陈出新、更多奥妥珠单抗联合小分子靶向药物的研究取得突破，为MCL患者带来更多治疗选择。