【CSCO MM圆桌派·CAR-T专场（下）】探索CAR-T细胞治疗优化策略，瞄准未来发展方向，为MM患者拓出新生机

【CSCO MM圆桌派】学术讨论项目召集中国临床肿瘤学会（CSCO）多发性骨髓瘤专家委员会“豪杰”，寻觅前路，聚焦热点，旨在探讨多发性骨髓瘤（MM）规范诊疗关键点和治疗领域热点话题以及存在争议的问题，点亮MM精准治疗之路，为MM患者生命火把助燃。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是近年来血液肿瘤领域的研究热点，本期MM圆桌派特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授、中国医学科学院血液病医院邹德慧教授作为讨论嘉宾、四川大学华西医院张丽教授作为主持人，延续上期精彩内容，探讨CAR-T细胞治疗MM的未来发展。医脉通特将专场内容整理如下。

CAR-T疗法未来发展：新靶点CAR-T细胞开发与基础研究并进

张丽教授：基于上期讨论的MM领域CAR-T细胞治疗现状及未被满足需求，国内多家中心已开展了积极探索并积累了大量临床数据，请邱教授分享对CAR-T细胞疗法未来发展的看法和展望？

邱录贵教授：近年来，我国在CAR-T细胞研究进展方面与美国并驾齐驱，关于FasT CAR-T和双靶点CAR-T细胞的研究，不同靶点CAR-T细胞序贯治疗和移植联合CAR-T细胞治疗的研究，以及高危患者前线应用CAR-T细胞治疗等研究层出不穷。我国无论在高分文章的发表还是在临床研究的开展数量上均有所成就，在国际上发出了中国强音。

在新药研发方面，我国多家Biotech公司正在探索针对GPRC5D、FcRH5等靶点的CAR-T细胞，除此之外，也有部分企业正在开发BCMA/CD3、GPRC5D/CD3等双靶点抗体药物，随着更多研究者发起的临床研究以及注册性临床试验的开展，更多国产新药有望上市。

在基础研究方面，我国近十年来逐渐形成了一批MM领域生物学研究的专家团队，并取得了一系列研究成果。例如，我团队已在克隆演变及肿瘤微环境演化等方面发表了相关文章；此外，还与其他中心展开合作，例如与中南大学肿瘤研究所周文教授团队协作开展了MM代谢组学研究。通过临床和基础的融合与转化，将为更多MM患者带来福音。

CAR-T细胞联合ASCT治疗：不同危险分层患者行个体化选择

张丽教授：自体造血干细胞移植（ASCT）是MM患者经典的治疗手段，邹教授您如何看待ASCT与CAR-T细胞疗法的关系，您在临床实践中如何评估两种疗法的先后应用顺序？

邹德慧教授：目前MM已迈入精准诊疗时代，对于年轻、适合大剂量治疗的患者，尤其是标危患者，采用标准三药诱导或联合CD38单抗的新四药诱导治疗，序贯ASCT和标准维持治疗可以获得良好生存，在我中心，采用上述方案患者中位总生存期可超10年，一线治疗后无进展生存期甚至可达5-8年，因此对标危患者可考虑标准治疗，将新型疗法置于后线。

但对于高危/超高危患者，有必要探索将CAR-T细胞和双抗等新型治疗手段前移，同时与ASCT等传统治疗方式相结合，以期进一步提高疗效。我中心相关研究的初步结果显示，该联合方案安全性和耐受性良好，较单一治疗未明显加重毒性，疗效方面，大多数患者实现了完全缓解（CR）且微小残留病（MRD）阴性，值得关注的是，有一例功能性高危/超高危患者，经联合治疗仅1个月即达到CR且MRD阴性，目前缓解持续时间已超1年。

在新药和新疗法不断涌现的当下，传统治疗方式也不应被抛弃，在部分患者中，联合应用可能带来更好的疗效，尤其是对于老年不适合移植高危患者或适合移植但移植后仍未达MRD阴性的患者，可考虑在更早线结合CAR-T细胞治疗，从而获得早期深度缓解，同时保障安全性。

CAR-T细胞治疗的优化探索：临床研究的瞄准方向

张丽教授：目前在CAR-T细胞临床应用中仍有很多问题尚待解决，而这些问题的最终解答依赖于临床研究的探索，在未来5-10年，从临床研究角度来看，傅教授您认为有哪些问题和方向需要关注？

傅卫军教授：为更好地应用CAR-T细胞疗法，从而延长患者生存，并使更多患者受益，或解决一些临床未被满足的需求，未来临床试验需要瞄准几个重要方向：例如，在冒烟型骨髓瘤阶段进行强化治疗以期更接近“治愈”；在确保安全性的前提下，将CAR-T细胞与现有治疗相结合；在恰当的时机选择CAR-T细胞治疗；以及在合适的患者中更早地应用CAR-T细胞从而提升患者整体生存等。

CAR-T细胞发展方向：产品制备优化和选择恰当患者人群

张丽教授：随着越来越多新靶点被应用于MM新药研发，应如何将这些研究进展更好地整合到CAR-T细胞的未来发展中？在拥有多种针对不同靶点的药物可供选择时，能否在患者接受治疗前先检测肿瘤细胞表达，再选择相应的免疫治疗？

邱录贵教授：就新药开发而言，BCMA、GPRC5D、CS1、CD38、FcRH5等MM治疗靶点可用于设计单抗、CAR-T细胞、双抗、抗体偶联药物等多种药物/疗法。其中，双抗作用机制为募集内源性T细胞杀伤肿瘤细胞，CAR-T细胞疗法则通过采集患者T细胞经体外改构后适当扩增、回输至患者体内进一步扩增发挥抗肿瘤作用。

就CAR-T细胞产品本身而言，需要优化制造工艺以缩短产品开发周期从而降低开发成本并提高药物可及性，同时尽可能缩短扩增时间以便快速应用于患者；此外，可开发双靶点甚至三靶点CAR-T细胞，以探索是否能够获得更好疗效从而减少或延缓复发，并研究不同靶点CAR-T细胞序贯治疗和双靶点CAR-T细胞的疗效优劣。

在不同药物的选择上，CAR-T细胞具有显著疗效，但需个体化生产，因此对于进展较快、无法等待CAR-T细胞制备的患者，选择双抗等现货型药物更为合适；同时，部分高龄虚弱的患者也可能更适合双抗治疗。此外，对于不同药物应用的先后顺序，以及联合应用与序贯应用的选择等问题仍待探索，需开展大量临床试验来解答；当然也存在一些问题可能长期难以回答，需要临床医生与基础科学工作者进行密切合作和深入探讨。

CAR-T细胞回输前预处理方案：个体化设计和管理

张丽教授：邹教授，对于CAR-T细胞回输前，特别是其与ASCT联合应用时，预处理方案的选择您是否有经验分享？

邹德慧教授：CAR-T细胞治疗有较为标准的预处理方案，即氟达拉滨联合环磷酰胺（FC），应用时需结合患者年龄、脏器功能等进行剂量调整。目前也有一些研究认为苯达莫司汀在特定患者人群中可能更优，但仍需更多研究证实。此外，对于通用型CAR-T细胞，部分研究认为FC方案强度不足，正在探索其优化方案。

当ASCT与CAR-T细胞联合应用时，需采用大剂量的既清髓又清淋的预处理方案，一方面，对肿瘤负荷一过性的降低可能较FC方案更佳，另一方面，对负性调控的微环境有更好的改造作用，使得CAR-T细胞在体内扩增良好，同时具有良好的安全性。

CAR-T疗法的真实世界应用：辐射更多患者和区域

张丽教授：CAR-T细胞疗法已经逐渐应用于真实世界临床实践，针对从临床试验走向真实世界的过程，应如何做好规范化管理？

傅卫军教授：在真实世界中部分患者由于一般状况不佳（年龄较大、肿瘤负荷较高）或血液学指标不达标（疾病进展迅速无法满足血象基本要求）等原因可能不符合临床试验入组标准，但在未来有望接受商品化CAR-T细胞治疗。

对于这类患者保证血象稳定非常关键，可通过持续输注保证血红蛋白和血小板等维持在良好水平，CAR-T细胞输注后的前1个月，尤其是前14天左右，对患者整体血象要求较高，在这一阶段保证充足的支持治疗对减少患者毒副反应非常重要。

在感染的防治方面，对于已存在活动性感染的患者，应尽可能在感染得到良好控制后再行CAR-T细胞治疗。同时，可结合患者血象水平调整预处理方案，如果患者在CAR-T细胞治疗前已因疾病影响伴有粒缺现象，则可能无需使用完整的FC方案，只要能够达到接近清淋的效果，患者仍有可能接受CAR-T细胞治疗，借此也可减轻毒副反应。

此外，在CAR-T细胞治疗前应尽可能降低患者肿瘤负荷，在患者未接受多重治疗、体内环境较好的情况下，将CAR-T细胞适当前移也是确保整体耐受性得到良好保障的重要方面。

邹德慧教授：首先，基于已获批适应症应用CAR-T细胞治疗是保证其发挥应有疗效同时保障安全性的重要举措。我国地域辽阔、人口众多，新型治疗手段在各中心的推广可能面临一定挑战。对未参与前期临床研究但综合能力较强的中心加强理论和实践培训，并通过区域内有经验中心的指导和带领，逐渐扩大能够开展CAR-T细胞治疗的中心范围，从而使这种富有前景的个体化治疗方式得到更好地推广和应用，以造福更多患者。

CAR-X疗法发展方向：异体或通用型CAR-NK细胞值得探索

张丽教授：人体内除T淋巴细胞外还有多种免疫细胞，基于CAR技术，未来MM领域还可能有哪些新的治疗选择？

邱录贵教授：目前除T细胞，另一受到关注的免疫细胞为NK细胞，NK细胞是天然免疫细胞，无需改构，在异体CAR-X或通用型CAR-X方面优势较为明显。通用型CAR-T细胞的制备需进行T细胞受体敲除，过度敲除可能损害T细胞功能，敲除不足则可能带来严重排斥反应，且其预处理方案需在FC基础上联合CD52单抗，可能带来更多副作用，目前其疗效也未证明明显优于自体CAR-T细胞。对于自体CAR-X而言，CAR-NK细胞的杀伤活性较为有限，因此开发CAR-T细胞可能更为合适。除了CAR-X细胞，目前基于γδ-T的T细胞受体T细胞疗法也正在开发和研究中。

CAR-T细胞与双抗的个体化选择：

综合考虑多重因素

张丽教授：对于不同治疗方案，您是如何进行个体化选择的？

傅卫军教授：基于目前可用的药物，应明确各自优势和不足以进行个体化选择。以CAR-T细胞为例，其整体疗效似乎更佳，但可能有较高的细胞因子释放综合征和神经毒性发生风险，且接受CAR-T细胞治疗的患者需进行清淋预处理，因此对患者耐受性要求较高。此外，CAR-T细胞制备过程较长，对疾病进展迅速患者可能并非治疗优选，且需一次性支付整体治疗费用，因此其可及性较双抗略显不足。

CAR-T细胞与双抗治疗并无排侧性，当使用一种方案治疗复发后也可尝试另一种方案。

张丽教授：这些交叉应用CAR-T细胞和双抗治疗的患者，真实世界疗效数据如何？

邹德慧教授：在我国真实世界中，CAR-T细胞临床试验较双抗开展更早，因此部分CAR-T细胞治疗失败的患者尝试了双抗治疗并取得一定疗效；但对于双抗治疗失败的患者，目前多数CAR-T细胞临床试验仍将其排除在外，因此相关数据并不充分。

邱录贵教授：我中心已有患者在双抗治疗失败后成功接受了针对其他靶点的CAR-T细胞治疗，例如接受BCMA/CD3双抗治疗后续复发进展的患者入组GPRC5D CAR-T细胞临床试验后获得了良好疗效，但仍需更多研究数据支持。总体而言，MM领域新药进展迅速，为复发难治患者提供了越来越多的希望。

CAR-T疗法未来展望：血液肿瘤和实体瘤领域双开花

张丽教授：CAR-T细胞疗法未来是否有可能在除MM和淋巴瘤外的其他领域开展应用？

邱录贵教授：CAR-T细胞疗法首先在血液肿瘤领域B细胞肿瘤方向取得成功，CD19 CAR-T细胞无论在儿童还是成人复发难治急性淋巴细胞白血病中均表现出良好疗效，并且，CAR-T细胞在各种成熟B细胞淋巴瘤尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤中也取得显著疗效；其次为MM，针对多种靶点的CAR-T细胞临床研究相继开展；但在急性髓系白血病领域进展较为缓慢。除血液肿瘤外，CAR-T细胞疗法在实体瘤领域也取得了一定突破，如胃癌领域，但总体而言仍有待进一步探索。

小结   作为一种新型治疗手段，CAR-T细胞为MM患者带来了更多新的缓解和生存的希望，但这并非MM免疫治疗的终点，而是新的起点，通过规范和优化CAR-T细胞治疗全程管理，并将其与其他治疗手段或药物相结合，有望提高MM“治愈”可能。

邱录贵教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会常务理事、血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项；发表论文近600篇，其中SCI论文160余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项；获省部级成果一等奖2项

傅卫军教授

同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任

上海医药行业协会血液转化专委会副主委

中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委

中华医学会血液学专委会诊断学组委员

中国医师协会骨髓瘤专委会委员

中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗监管研究专委会委员

中国人体健康促进会浆细胞疾病专委会常务委员

亚洲骨髓瘤网委员

邹德慧教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

主任医师，硕士研究生导师

淋巴瘤诊疗中心主任助理

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员 

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长

中国老年医学会血液学分会常委

《中华血液学杂志》通讯编委

研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病

张丽教授

华西医院血液科，医学博士，医疗组长，副主任医师，副教授

本科生导师、硕士生导师、住院/专科规范化培训导师

2010年毕业于天津血液病研究所，2016年出国研修

中华医学会血液学分会第11届委员会浆细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第2届青年委员会委员

中国抗癌协会第5届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

亚洲骨髓瘤网AMN委员

四川省女医师协会委员

四川省女医师协会血液专业委员会青年委员会副主任委员

主持国家自然科学基金项目2项、主持中国抗癌协会横向课题1项、主持注册临床研究4项

《中华血液学杂志》第10届编辑委员会通讯编委、《Precision Clinical Medicine》青年编委、《Blood》中文版青年编委

《Journal of Hematology & Oncology》、《中国循证医学杂志》、《中国医学科学院学报》、《华西医学》等审稿人。