IMS2023 | 付蓉教授：着眼国际会议MM治疗前沿进展，CD38单抗续写深缓解和长生存获益新篇

2023年第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会已于9月30日圆满落下帷幕，大会致力于促进多发性骨髓瘤（MM）和相关浆细胞疾病的最新突破性科学进展和临床实践交流。近十余年间，MM领域发展迅速，本文小编将为大家梳理IMS年会中的亮点更新，帮助读者了解MM治疗领域的前沿动态，并邀请天津医科大学总医院付蓉教授进行点评，具体内容如下。

CD38单抗应援NDMM治疗，助力高危患者实现深度缓解

MM目前仍无法治愈，复发后患者预后较差，为改善其生存，应在一线治疗中迅速控制疾病。在过去十年里，不适合移植（TIE）新诊断（ND）MM的治疗取得了显著进展。然而，尽管已制定了多项指南/共识来指导治疗，但在真实世界应用中仍缺乏一致性，三联方案往往被推迟至后线治疗中，而疗效较差的单药或双药治疗则通常被用于一线治疗，可能导致患者错失获得最佳长期生存的机会¹。

美国一项最新研究基于改进德尔菲法对18位MM领域专家进行了2轮在线调查和1次虚拟会议，最终形成了TIE NDMM一线治疗共识。该共识认为，选择最有效的一线治疗方案对TIE NDMM患者至关重要，约80%的小组成员一致建议可使用DRd或以CD38单抗达雷妥尤单抗为基础的四联方案1。研究显示DRd较Rd治疗可为TIE NDMM患者带来更高的微小残留病（MRD）阴性率（32.1% vs 11.1%）和更长的中位无进展生存期（PFS；61.9个月 vs 34.4个月）²。

*D：达雷妥尤单抗，R：来那度胺，d：地塞米松

此外，以Isatuximab为基础的四联方案也在TIE NDMM中显示出良好疗效，接受Isa-VRd诱导和Isa-Rd维持治疗的患者可获得深度缓解（图1），总缓解率（ORR）达98.6%，MRD阴性率可达50.7%，中位PFS和总生存期（OS）均未达到³。

*Isa：Isatuximab，V：硼替佐米

图1 接受Isa-VRd治疗TIE患者MRD阴性率

对于适合移植（TE）NDMM患者，自体造血干细胞移植（ASCT）仍为其标准一线治疗选择，移植前诱导治疗的疗效与患者移植后获益密切相关。本届IMS年会上公布了两项CD38单抗治疗TE NDMM的最新研究进展，研究证实，D-VRd诱导方案可带来显著缓解和生存获益（图2），诱导治疗后患者ORR可达99.7%，86.5%达到≥非常好的部分缓解（VGPR），21.5%达到≥完全缓解（CR）；移植后ORR为99.3%，95.6%达到≥VGPR，42.8%达到≥CR。中位随访17.1个月，预估3年PFS率为91%；中位随访17.3个月时，预估4年OS率为92%⁴。

图2 接受D-VRd vs VRd治疗TE患者生存

在SKylaRk研究⁵中，中位随访26个月时，接受4个周期Isa-KRd诱导治疗患者ORR达100%，≥VGPR率为89%，36%的患者获得CR，在MRD可评估患者中，43%达到MRD阴性；对于早期或延迟接受ASCT的患者，分别额外接受2和4个周期Isa-KRd治疗，接受6/8个周期Isa-KRd治疗后患者ORR为100%，≥VGPR率为96%，CR率达64%，MRD可评估患者中阴性率达到66%；2年PFS率和OS率分别为91.3%和95.8%。Isa-KRd方案可诱导TE NDMM患者实现深度缓解。

*K：卡非佐米

在应对NDMM治疗中的一项重要挑战，即高危患者的治疗时，CD38单抗依然有出色表现。IFM 2018-04研究的最终分析⁶结果显示，接受D-KRd诱导/巩固联合双次移植治疗的高危NDMM患者可获得较高的MRD阴性率和PFS获益，第2次移植后患者ORR为100%，其中81%的患者获得血液学CR，在可评估患者中，MRD阴性率达94%；中位随访32个月后，2年PFS率为87%，2年OS率为94%。

在GMMG-CONCEPT研究计划中期分析中，分别有67.7%的适合移植患者和54.2%的不适合移植患者在Isa-KRd诱导/巩固治疗结束后获得MRD阴性。IMS年会上公布的最新数据⁷显示，在适合移植和不适合移植高危NDMM中，在任何时间点达到MRD阴性的患者比例分别为84.4%和69.2%，两组人群中≥6个月持续MRD阴性率分别为72.0%和53.8%，≥12个月持续MRD阴性率分别为64.0%和46.2%，中位PFS均未达到，研究证实Isa-KRd方案可在高危NDMM中诱导持久深度缓解，并可转化为良好PFS获益。

RRMM领域百花齐放，CD38单抗于真实世界大放异彩

新药时代下，MM患者OS不断延长，但仍有多数患者最终会走向复发难治的困局，MM临床治疗需求不断升级，持续探索新药及新的治疗方案，以实现更好的疾病控制，是医务工作者不懈努力的目标。针对免疫治疗的探索方兴未艾，不断为复发难治性（RR）MM患者带来新的希望。

本次大会中有两项CD38单抗用于RRMM治疗相关研究的最终结果披露。DARIA研究最终结果⁸表明，DId方案作为既往接受过来那度胺治疗的RRMM的二线治疗方案可带来快速且良好的缓解（图3），患者ORR为64%，至首次缓解的中位时间为1.0个月；中位随访23.4个月后，中位PFS为8.1个月，中位OS为39.2个月。在IKEMA研究的最终分析⁹中，中位随访43.96个月时，接受Isa-Kd治疗患者中位PFS较Kd组患者显著延长（35.65个月 vs 19.15个月）；中位随访56.61个月时，Isa-Kd组较Kd组有OS获益趋势（中位OS 未达到 vs 50.6个月）。研究表明，在Kd基础上联合Isatuximab方案可显著提高RRMM患者生存获益。

*I：伊沙佐米

图3 DARIA研究缓解结果

真实世界RRMM患者情况往往较为复杂，当CD38单抗应用于真实世界临床实践，是否依然能为患者带来一致获益？据法国真实世界IMAGE研究报道，中位随访14.2个月时，接受Isa-Pd治疗患者中位PFS为12.4个月，与ICARIA-MM临床试验中Isa-Pd亚组结果（中位PFS 11.1个月）相当¹⁰，亚组分析显示，年龄≥75岁、严重肾损和高危患者的中位PFS分别为13.2个月、10.0个月和7.6个月；在总体人群中，患者ORR和VGPR率分别为46.3%和27.9%，在老年患者中分别为51.8%和26.5%，严重肾损患者中为68.0%和48.0%，细胞遗传学高危患者中为32.5%和25.0%（图4）。结果表明，Isa-Pd方案在老年、肾损和高危亚组中的有效性与总体人群有效性相似，支持Isa-Pd在RRMM各亚组中的应用¹¹。

*P：泊马度胺

图4 IMAGE研究亚组分析结果

针对当下热门的双特异性抗体和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法等新型疗法，本届IMS年会中亦有相关摘要公布。IMF免疫治疗小组开展的真实世界分析¹²显示，在接受BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab治疗的RRMM患者中，ORR为61%，≥VGPR率为46%，与MajesTEC-1研究结果（ORR 63%）相似。安全性方面，细胞因子释放综合征发生率也相似，没有观察到新的安全性信号。

一项基于HealthTree Cure Hub数字平台的研究评估了CAR-T细胞治疗真实世界RRMM患者的疗效¹³，在纳入分析的78例患者中，40例接受了ide-cel治疗，10例接受了cilta-cel，7例接受orva-cel，21例接受了其他CAR-T细胞治疗。ide-cel治疗组、orva-cel治疗组以及其他CAR-T细胞治疗组患者中位无事件生存期（EFS）分别为30个月、30个月和43个月，cilta-cel组中位EFS尚未确定。此外，研究发现四种CAR-T细胞疗法间EFS、PFS和OS均无显著差异。该研究证实了真实世界中CAR-T细胞疗法的良好应用前景。

付蓉教授点评

新药时代，MM领域不断取得新进展，在本届IMS年会中，有多项MM免疫疗法最新研究成果亮相。对于NDMM患者而言，治疗方案的选择通常基于两个重要因素，即ASCT的可行性和患者危险分层，选择最佳一线治疗方案对患者预后具有重要影响，MRD是患者生存获益的有效预测指标，一线治疗后实现MRD阴性的患者有望长期生存。无论在TE还是TIE NDMM患者中，以CD38单抗为基础的四联方案均可为其提供深度缓解，并转化为显著PFS获益，同时也可为高危患者带来良好生存结局。在RRMM中，多项真实世界研究显示，CD38单抗、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法等免疫治疗手段可为患者带来与临床试验相似的获益，进一步丰富了真实世界MM患者的治疗选择，并有助于指导临床决策。随着更多临床研究数据和真实世界证据的积累，最终有望将MM由“可治疗”转变为“可治愈”。

付蓉 教授

医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师

天津医科大学总医院副院长、血液病中心主任

中华医学会血液学分会常委

中国医师协会血液科医师分会常委

中华医学会血液学分会红细胞学组副组长

中华医学会血液学分会罕见病学组PNH协作组组长

北京癌症防治学会红细胞疾病专委会主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组副组长

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委

海峡两岸卫生交流协会血液病专家委员会常委

中国医学协会血液学机构分会副主委

天津市医学会血液学分会主委

天津市医师协会血液科医师分会副会长

Journal of clinical Laboratory Analysis 共同主编

中华血液学杂志副主编

津门医学英才、首届天津名医、天津市教学名师

主笔《再生障碍性贫血中国专家共识》、《PNH中国专家共识》、《纯红细胞再生障碍中国专家共识》

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

MAT-CN-2327926