ESMO中国之声｜地西他滨通过激活内源性逆转录病毒使TP53突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者对R-CHOP治疗敏感

TP53突变（TP53^mut）见于10%-20%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），是DLBCL进展的不利生物标志物，可使患者对免疫化疗、大剂量化疗、自体造血干细胞移植和靶向CD19 CAR-T细胞疗法产生耐药性。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅院长、王黎教授和团队在本次ESMO大会公布了一项关于地西他滨可使TP53^mut DLBCL患者对R-CHOP治疗敏感的研究，医脉通特整理如下，以飨读者。

研究方法

该研究评估了667例新诊断DLBCL患者的生存情况，其中576例患者接受R-CHOP方案治疗，91例患者接受地西他滨联合R-CHOP方案治疗（DR-CHOP，NCT02951728和NCT04025593）。研究者分析了TP53^mut和TP53野生型（TP53^WT）DLBCL肿瘤的RNA测序数据。为了进一步阐明地西他滨使TP53^mut DLBCL患者对R-CHOP治疗敏感的潜在机制，研究者建立了TP53^mut DLBCL细胞系（TP53^mut p.R248Q，p.R273C和p.R175H）和患者来源的异种移植模型（PDX，p.R248Q，p.R273C和p.R175H），并使用地西他滨或多柔比星±地西他滨处理。

研究结果

TP53^mut是R-CHOP方案治疗DLBCL的独立预后不良因素，DR-CHOP方案可逆转TP53^mut对R-CHOP方案治疗DLBCL的不良预后影响。在TP53^mut患者中，多个病毒调控通路被抑制，伴随免疫调节受到抑制。TP53^mut DLBCL具有更高的甲基转移酶SUV39H1表达和H3K9三甲基化（H3K9me3），有助于抑制内源性逆转录病毒（ERVs）和免疫抑制性肿瘤微环境。在TP53mut DLBCL细胞系中，地西他滨下调SUV39H1，抑制ERV上的H3K9me3修饰，触发ERV表达，从而释放干扰素程序，激活CD4+T/CD8+T细胞。在TP5^3++ mut的PDX模型和TP53^mut患者中，地西他滨联合多柔比星通过SUV39H1-H3K9me3-ERVs轴增强抗肿瘤作用。

研究结论

该研究表明，地西他滨诱导了TP53^{++ mut} DLBCL患者外周血CD4+T/CD8+T细胞活化的病毒模拟通路，并使TP53^mut DLBCL患者对R-CHOP治疗敏感。该研究结果强调了TP53^mut DLBCL中的ERV调控回路，并确定了ERV在TP53^mut肿瘤的表观遗传重编程肿瘤微环境中的重要作用。

赵维莅 教授

主任医师，教授，博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海市重中之重临床医学中心主任

上海血液学研究所所长

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事，实验血液学专委会秘书长

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

王黎 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师

上海交通大学医学院博士，博导

法国国立生命与健康研究院博士后

中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员

中华医学会第十一届血液学分会青年委员

中华医学会实验诊断学组委员

中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员

主要完成人获省部级奖项7项

上海市教委高原高峰人才

上海市杰出青年医学人才