百济血液学术月评 | 聚焦真实研究数据，探寻MM、AML最佳治疗方案

高质量的文献是血液领域医生学习的重要窗口。为进一步推动我国血液病学科发展，百济聚焦临床需求，开设“血液学术月评”活动，每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，解读当月血液领域核心杂志优秀文献，并进行精彩点评。本期邀请中南大学湘雅三医院刘竞教授作为会议主席，并邀请多位专家分别对3篇多发性骨髓瘤（MM）与急性髓系白血病（AML）领域的新发文献进行深度解读与点评，内容整理如下。

主席致辞

刘竞教授

中南大学湘雅三医院

本期“血液学术月评”以“聚焦患者，重塑未来”为主题，重点关注MM和AML治疗领域的最新研究成果。随着医疗技术的进步，新型药物和治疗方式不断涌现，为血液系统恶性肿瘤患者提供新的治疗选择，改善其治疗结局。非常感谢百济公司提供的平台，也很荣幸能邀请来自各个医院的血液领域著名的专家和教授，希望通过深入解读相关文献并就问题进行探讨，为临床治疗提供更好的指导。

新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）诱导治疗领域进展

魏小磊教授：NDMM诱导治疗的临床获益比较：VRd方案 vs. KRd方案^[1]

摘要

背景：蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物改善了NDMM患者的临床结局，VRd（硼替佐米、来那度胺和地塞米松）方案是常用的诱导治疗方案。既往研究证实，VRd方案作为NDMM患者的诱导方案，可改善无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期，但硼替佐米诱导的周围神经病变（通常是不可逆的）阻碍其长期使用。新一代PI卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（KRd）方案已被多项研究证实，具有较高的总缓解率（ORR）以及可耐受的安全性，且缓解持久。虽然VRd方案和KRd方案可带来总体获益，但长期使用需警惕不良反应。本回顾性研究旨在比较VRd方案和KRd方案在NDMM患者中的疗效和安全性。

方法：本研究回顾性分析了2015年01月01日至2019年12月31日期间在Memorial Sloan Kettering癌症中心接受VRd方案和KRd方案治疗的389例NDMM患者，主要终点为PFS。

结果：在389例NDMM患者中，198例患者接受VRd方案治疗，191例患者接受KRd方案治疗。诱导结束时，VRd组和KRd组的ORR分别为91%和99%（P< 0.01），与VRd组相比，KRd组的缓解显著更深，微小残留病（MRD）阴性率也显著更高（P＜0.05）。两组均未达到中位PFS，VRd组和KRd组患者的5年PFS率分别为56%和67%，5年OS率分别为80%和90%。在标危患者中，VRd组和KRd组的5年PFS率分别为68%和75%，5年OS率分别为87%和93%；在高危患者中，VRd组和KRd组的5年PFS率分别为35%和58%（图1），5年OS率分别为69%和88%。

总体而言，VRd组和KRd组分别有10%和7%的患者因不良事件（AE）而中止治疗。VRd组有15%的患者出现干扰功能的感觉改变或症状性无力，或更严重的神经病变（≥2级），而KRd组患者均未发生≥2级的周围神经病变。

图1 基于细胞遗传学的患者的PFS

A：标危患者的PFS；B：高危患者的PFS

结论：总体而言，与VRd方案相比，KRd方案改善了PFS，并有改善OS的趋势，尤其在高危患者中。此外，KRd方案神经毒性较低，未发生≥2级的周围神经病变。

专家点评：

肖蓉教授

四川省人民医院

这篇文献通过展示KRd方案和VRd方案在真实世界研究中的数据，让临床医生了解到KRd方案可以为标危与高危NDMM患者带来临床获益，使其达到持久且深度的缓解，并改善PFS和OS。此外，在接受早期自体造血干细胞移植（ASCT）的患者中，与接受VRd方案治疗的患者相比，接受KRd方案治疗患者的PFS显著延长，5年PFS率分别为52%和65%。可见，KRd方案可帮助患者获得更佳的预后。

复发难治性（R/R）MM领域进展

赵万红教授：CARTBCMAHCB-01研究：人源化BCMA靶向CAR-T细胞ARI0002h分次输注及加强剂量治疗R/R MM的单臂、多中心试点研究^[2]

摘要

背景：新型疗法的出现使得MM患者预后得到改善，但仍有较大比例的患者出现复发和耐药，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）是治疗R/R MM的有效选择。ARI0002h是一种基于人源化4-1BB信号序列的BCMA CAR-T细胞疗法，其抗肿瘤活性已在临床前的体外和体内研究中得到证实。本研究旨在评估ARI0002h初次分次输注和非分次加强剂量治疗R/R MM的安全性和活性。

方法：这是一项在西班牙5家学术中心进行的单组、开放标签研究。研究纳入年龄在18~75岁、体能状态评分为0~2分、既往接受过两线及以上的治疗、对接受的最后一线治疗无效、以及存在可测量病灶的R/R MM患者。所有患者在接受CAR-T细胞输注前均进行了淋巴细胞耗竭处理。首次CAR-T输注目标剂量为3×10⁶CAR阳性细胞/kg，分3次给药，分别在d0、3、7输注总剂量的10％、30％和60％。两次给药之间至少间隔24小时，若两次给药之间发生AE，则调整剂量。在第一次输注后，若患者未出现严重AE且病情有一定缓解，则在100天后以3.0×10⁶/kg的剂量进行一次性增补输注。主要安全性终点为ARI0002h给药后的前30天内出现细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或两者兼有的患者比例，主要疗效终点为输注后前100天内的ORR。

结果：共30例患者接受ARI0002h治疗。截至中期分析时间，所有患者的中位随访时间为12.1个月，所有接受至少一次细胞输注的患者均被纳入安全性分析。结果显示，有24例（80%）患者发生CRS，未出现ICANS（表1），接受加强剂量的24例患者均未出现CRS、ICANS或其他AE。

表1 AE发生情况

输注后前100天内患者的ORR为100%（图2），截至2022年5月15日，中位随访18个月，ORR仍为100%（95%CI：89-100），中位缓解持续时间、PFS、OS均未达到。

图2 总缓解率和连续时间点的缓解评价

结论：通过首剂分次输注联合加强剂量的方法，ARI0002h可使R/R MM患者达到深度缓解，且安全性较好。从AE的发生率上看，ARI0002h细胞达到了同类已批准应用的CAR-T细胞产品的水平。因此，ARI0002h有望成为针对R/R MM患者的又一重磅细胞治疗产品。

专家点评：

张燕教授

贵州医科大学附属医院

该研究结果显示ARI0002h可使R/R MM患者达到深度缓解，ORR高达100%，且安全性良好，这可能与应用了首剂分次输注联合加强剂量的方法有关，未来可就该方法的使用进行深入探究。目前，自体造血干细胞移植（ASCT）在MM治疗领域地位仍然稳固，但有一部分患者在ASCT后复发，对于这部分R/R MM患者而言，CAR-T的出现为其提供了新的治疗选择。

中危AML治疗领域进展

杨漾教授：异基因造血细胞移植（allo-HCT）与标准巩固化疗治疗中危AML的随机临床研究^[3]

摘要

背景：遗传学特征是AML的重要预后指标。目前对于遗传学中危AML的最佳治疗方案存在争议，大剂量强化疗可使部分患者获得完全缓解（CR），但维持时间短，复发/再复发率较高。allo-HCT的复发风险低，但移植相关死亡风险较高，在AML复发后，仍有相当比例的中危患者可通过allo-HCT进行挽救治疗。目前，探索中危AML治疗方案的前瞻性随机临床研究仍缺乏，本研究旨在探索首次CR或完全缓解伴不完全血细胞计数恢复（CRi）后中危AML患者的最佳治疗方案。

方法：本研究自2011年2月2日至2018年7月1日在德国16家中心进行，纳入标准为年龄在18~60岁、标准巩固化疗后首次CR/CRi、有人类白细胞抗原（HLA）匹配的合适供者、非急性早幼粒细胞白血病、以及细胞遗传学定义为中危的AML患者。将患者随机分为两组，一组接受allo-HCT治疗，另一组接受标准巩固化疗（在复发时可选择挽救HCT治疗）。主要终点为OS，次要终点为无病生存（DFS）期、累积复发率、治疗相关死亡率和生活质量评分。

结果：研究共纳入143例患者，allo-HCT组76例，常规巩固化疗组67例。结果显示，遗传学中危AML患者选择Allo-HCT与选择巩固化疗的2年OS率无显著差异（74% vs. 84%，P=0.22）。非预后良好、无关供者、≤40岁及＞40岁、男性患者选择allo-HCT的DFS获益更大。Allo-HCT组2年DFS率与2年非复发死亡率均显著高于巩固化疗组（69% vs. 40%，P=0.001；9% vs. 2%，P=0.005）（图3、图4）。此外，Allo-HCT组2年累积复发率仅为20%，显著低于巩固化疗组（P＜0.001）。但在生活质量评分上，两组无显著差异。

图3 两组患者的DFS率

图4 两组患者的非复发死亡率

结论：本研究发现≤60岁且细胞遗传学定义为中危的AML患者，首次CR/CRi期间进行allo-HCT较巩固化疗可改善DFS。巩固化疗组在AML复发时及时进行挽救HCT可能是两组之间OS无显著差异的原因，首次CR后巩固化疗的患者也需早期确定合适的供者以便及时挽救复发患者。

专家点评：

董敏教授

海南医学院第二附属医院

就目前而言，对于中危AML患者，不同中心在移植或巩固化疗的选择上仍存在较大差异，不同地区医疗水平的差异与MRD检测水平是影响治疗方案偏好的重要因素。结合中国国情与现有研究成果，个人更偏向基于MRD检测结果决定治疗方式，但临床中治疗方案的选择往往还需综合考量，如经济条件、移植技术等。