ESMO2023｜张剑教授：T-DXd DB-04 OS数据更新，23.9个月延续佳绩，夯实HER2低表达乳腺癌标准治疗地位

前言

近日，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里盛大召开，全球顶级学者齐聚一堂，众多前沿重磅研究相继亮相。乳腺癌领域备受瞩目的“明星”药物德曲妥珠单抗（T-DXd）继续其高歌猛进之势。首个聚焦于HER2低表达乳腺癌患者的国际、多中心、Ⅲ期研究 DESTINY-Breast04（DB-04）取得阳性结果，展示了令人惊艳的32个月中位随访时间的生存数据。

基于此，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，深入解读本次ESMO上DB-04研究的最新数据，同时聚焦乳腺癌领域靶向治疗的前沿进展和热议话题，探讨靶向治疗未来发展趋势，寻求乳腺癌的治愈之路。

医脉通：今年ESMO大会上，ADC药物研究依旧占据了重要的一席之地，其中具有里程碑意义的DB-04研究携最新生存数据惊艳亮相，可谓吸睛无数。请您分享此次DB-04研究的数据更新情况，并谈谈该结果对于乳腺癌临床实践的影响？

张剑教授：在此次ESMO转移性乳腺癌专场的口头报告中，DB-04研究更新结果是最为关注的亮点内容之一。在首次分析时，DB-04研究中位随访时间为18.4个月¹，此次更新数据的中位随访时间长达32个月²。在更长随访时间中，大家更为关注入组患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）获益是否发生变化。

➤ 从大会披露的数据来看，在HR+患者中，德曲妥珠单抗组 vs 医生选择的化疗组（TPC）经研究者评估的中位PFS为9.6 vs 4.2个月（HR=0.37；95%CI，0.30-0.46），德曲妥珠单抗组患者疾病进展或死亡风险可降低63%，PFS获益与首次分析结果一致（图1）；德曲妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS为23.9 vs 17.6个月（HR=0.69；95%CI，0.55-0.87），德曲妥珠单抗组患者死亡风险可显著降低31%，整体OS获益亦与首次分析结果一致（图2）。在所有人群中，德曲妥珠单抗治疗组经研究者评估的中位PFS相较于TPC组延长4.6个月（8.8 vs 4.2个月，HR=0.36），中位OS相较于TPC组延长6.1个月（22.9 vs 16.8个月，HR=0.69），整体生存获益同样与首次分析结果保持一致（图1-2）。

图1 HR+队列及所有人群经研究者评估的PFS更新结果

图2 HR+队列及所有人群的OS更新结果

➤ 安全性方面，德曲妥珠单抗的安全性表现与此前分析结果相似（图3）。德曲妥珠单抗组中≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs）发生率明显低于TPC组（54.4% vs 67.4%）；德曲妥珠单抗组最常见的TEAEs与胃肠道或血液系统相关，但总体可控；在临床更为关注的药物相关性间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎事件方面，在此次更长的随访时间内，未出现新诊断的安全性事件。这也提示德曲妥珠单抗长期安全性可控。

图3 DB-04研究更长时间随访安全性数据

此次DB-04研究在超过30个月的中位随访时间内再次展现了优越的疗效数据及可靠的安全性，更新结果显示，无论HR状态如何，德曲妥珠单抗治疗组相较于TPC组中位PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善（表1）。这提示我们，无论是HR+/HER2低表达，还是HR-/HER2低表达晚期乳腺癌患者，临床中都可以应用T-DXd。

表1 HR+队列及所有人群首次分析及更长时间随访疗效数据对比

医脉通：结合目前公布的ADC药物研究结果，请您谈谈您对HR+晚期乳腺癌治疗中ADC用药时机、药物选择的思考，此外您对于药物治疗顺序的选择有哪些考量？

张剑教授：近年来，ADC在HR+晚期乳腺癌中进行了相关探索，我们可以从最新的循证医学证据中了解到不同ADC药物的疗效：

➤ DB-04研究入组的HR+/HER2低表达人群中纳入了约70%的CDK4/6抑制剂经治患者，这些患者在德曲妥珠单抗治疗下PFS及OS均取得了显著获益，且最新数据显示HR+队列患者的OS获益接近2年²。当然，我们也期待DB-06研究中德曲妥珠单抗用于此类患者内分泌治疗失败后一线治疗、以及用于HER2超低表达（0＜IHC＜1+）患者的疗效数据。

➤ 除德曲妥珠单抗外，靶向人类滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）的ADC戈沙妥珠单抗（SG）在TROPiCS-02研究中显示³，对于接受过二~四线晚期化疗以及CDK4/6抑制剂经治人群，戈沙妥珠单抗组相比TPC组可以显著改善PFS，降低死亡风险达34%。该研究提示TROP-2 ADC可以在难治性以及CDK4/6抑制剂经治HR+晚期乳腺癌患者中取得不错疗效。

➤ 另一款TROP-2 ADC Dato-DXd在此次大会上公布的Ⅲ期TROPION-Breast01研究4结果显示，与TPC组相比，Dato-DXd组患者PFS得到显著改善，并且尽管OS数据尚未成熟，但也表现出了获益趋势。

相信随着临床研究的不断推进，以及多个新靶点ADC药物显示出治疗潜力，未来将有更多ADC药物加入HR+晚期乳腺癌“治疗战场”，临床医生未来如何进行ADC药物选择还需见仁见智。

医脉通：晚期TNBC患者缺乏有效治疗方案，在ADC药物的助力之下，您认为应如何对晚期TNBC治疗进行排兵布阵？

张剑教授：目前，由邵志敏教授团队提出的三阴性乳腺癌（TNBC）复旦分型越来越深入人心，其中免疫调节型（IM）治疗取得了较好的疗效结果。总体而言：

➤ 在一线治疗方面，可以按照2023年NCCN指南、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》推荐^5,6，根据患者程序性死亡配体-1（PD-L1）表达情况、同源重组缺陷（HRD）尤其是BRCA基因突变情况来进行细分层次的治疗。如患者存在BRCA基因突变，可选择聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利治疗；若患者存在PD-L1表达，且综合阳性评分（CPS）≥10分，国际上可选择联合K药的治疗方案；未来在国内，PD-L1阳性（CPS≥1分）患者可能还可以选择联合特瑞普利单抗的治疗方案。

➤ 在二线及后线治疗方面，ADC药物研究在TNBC领域也取得了一些进展。TNBC患者的TROP-2表达率高达90%，戈沙妥珠单抗在ASCENT研究中展现了其在TNBC后线治疗中的优效性和安全性⁷；其他TROP2-ADC药物，包括Dato-DXd、SKB264等也在广泛研发中，其结果尚需拭目以待。此外，前面提及的DB-04研究在更长随访时间中进一步完善了HER2低表达TNBC患者的PFS和OS结果，这些数据再次提示，德曲妥珠单抗可为此类患者带来更多生存获益。

总之，TNBC最重要的是“分层而治”，相信在分层后依照现有的循证医学证据，相关治疗如何排兵布阵一目了然。

医脉通：随着精准医疗的不断发展，除热门靶点外，ADC药物研究还在向一些新靶点延伸，此次您团队有三项新型ADC药物Ⅰ/Ⅱ期研究成功入选口头报告。那么在您看来，未来ADC药物还需从哪些方面努力，以更好地满足乳腺癌患者的治疗需求？

张剑教授：ADC药物已经成为实体瘤，尤其是乳腺癌领域关注的焦点。今年，在乳腺癌同道的支持下，本院团队有三项ADC药物研究入选ESMO大会口头报告^8-10。这三种ADC药物分别是靶向B7-H4的HS-20089、新型HER2靶向ADC DP303c，以及靶向Nectin-4的ADC新药9MW2821。HS-20089研究结果显示，在5.8mg/kg和4.8mg/kg的推荐剂量下，TNBC患者整体客观缓解率（ORR）可达到30%^8,9，其初步疗效令人鼓舞。

值得一提的是，B7-H4在TNBC中高度表达，期待该靶点ADC药物在TNBC治疗方面取得新的突破。此外，尽管抗HER2 ADC药物有“珠玉在前”，但DP303c和同类HER2靶向ADC相比亦有不同之处，后续还需进一步研究以明确其使用价值，期待该国产原研抗HER2 ADC有更多的应用机会。

总体而言，ADC是目前的“兵家必争之地”，各种ADC药物为临床提供了更多的用药选择。展望未来，我们需要重点关注和探索的方向包括：

➤ 第一，找到ADC耐药的真正原因；

➤ 第二，进一步明确ADC序贯ADC，即ADC排兵布阵的问题。

  小  结  

前路虽远，行则将至。在首次分析结果中，DESTINY-Breast04研究以高质量的循证医学证据证实了抗HER2 ADC德曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌人群中的应用价值，为乳腺癌患者提供首个针对HER2低表达的精准治疗方案。此次更长随访时间数据的更新则进一步彰显了德曲妥珠单抗带来的持续生存获益，以及可控的安全性。期待未来更多的研究结果公布以及更多的ADC走向临床，不断重塑乳腺癌患者的治疗格局。