ESMO2023口头报告｜“双艾”组合又有新突破，全球首个胃癌围术期靶免联合III期研究结果重磅发布

2023年10月20~24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会正于西班牙马德里火热召开。作为全球肿瘤学术界最为盛大的多学科会议之一，本次ESMO大会上报告的新研究、新进展可谓连连惊喜，重重突破。

10月21日，由上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授牵头的全国多中心DRAGON-IV/AHEAD-G208研究中期结果首次披露，并由瑞金医院胃肠外科李琛教授以口头报告形式向全球学者公布了相关成果，引起了广泛关注。研究结果显示，意向治疗人群（ITT）中，阿帕替尼250mg+卡瑞利珠单抗200mg+SOX方案新辅助治疗后接受手术患者的术后病理完全缓解（pCR）率高达18.3%（对比SOX方案化疗组为5.0%），统计学结果显示pCR率有显著提高，不仅为广大胃癌患者带来显著获益，而且有望进一步形成“靶免化”胃癌围手术期治疗格局，令人振奋。

图1 DRAGON-IV/AHEAD-G208口头报告现场，图为李琛教授

值此契机，本文直击ESMO大会“一线”，细致整理报告数据，让领域内同道先睹为快。

荣登ESMO，焦点速递——DRAGON-IV/AHEAD-G208中期结果

随着我国综合国力的提升，“中国制造”向“中国智造”转变，在医药创新领域更是如此。阿帕替尼作为我国自主生产的国家1.1类创新药物，在Ⅲ期临床试验中，用于晚期胃或食管胃结合部腺癌三线及以上治疗较安慰剂显著延长了患者中位总生存期（OS），且安全可控。2014年，阿帕替尼正式获批，成为全球首个获批胃癌适应症的口服抗血管生成靶向药物，改写了胃癌治疗格局。目前，其已在国内上市近十年，且已纳入国家医保药品目录，以疗效可靠，和用药便捷惠及中国胃癌患者。

本次ESMO大会上，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗加化疗的DRAGON-IV/AHEAD-G208研究荣登国际顶级学术舞台，令人鼓舞。我们分别从研究设计、结果以及安全性来全面了解DRAGON-IV/AHEAD-G208研究结果。

方案设计严谨合理

从研究设计来看，DRAGON-IV/AHEAD-G208研究共计入组512例胃腺癌/胃食管结合部腺癌患者（cT3-4aN+M0），分为SOX围手术期治疗（SOX组），以及SOX联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗围手术期治疗（SOXRC组），旨在评估阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和SOX对比单纯SOX化疗能否提高肿瘤退缩率，能否改善胃癌患者的长期无病生存。

研究终点方面，DRAGON-IV/AHEAD-G208研究主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）评估的pCR率、研究者评估的EFS，次要终点包括总病理完全缓解率（tpCR）、主要病理缓解（MPR）率、R0切除率、术后淋巴结分期、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和安全性等。

图2 DRAGON-IV/AHEAD-G208研究方案设计

疗效确切、获益显著

本次ESMO大会公布的首次期中分析结果纳入了SOXRC组和SOX组共计360例患者数据，两组各有91.1%和93.9%的患者完成了3周期的新辅助治疗，治疗后接受手术患者比例分别为86.1%和86.7%，反映SOXRC方案中阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的应用并未影响患者手术可行性。

从研究主要终点结果来看，ITT人群中，对比单纯SOX方案化疗，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX新辅助治疗后行根治性切除术的患者术后pCR率为18.3% vs. 5.0%，pCR率提高了为13.7%，（95% CI, 7.2-20.1）；比值比（OR）为4.5，（95% CI, 2.1-9.9），P＜0.0001；在接受手术人群中，联合方案治疗患者术后pCR率达21.3% vs. 化疗组5.8%，pCR率提高了15.5%，提示靶免联合新辅助化疗，可显著提升胃癌患者pCR率。

值得一提的是，pCR率的提高提升了手术根治度，最终可能使患者生存获益。另一主要终点EFS数据尚未获得，仍待后续随访。

次要终点方面，tpCR指的是不仅患者胃组织不存在浸润性癌症成分，而且淋巴结未受累，结果表明阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX新辅助治疗组患者tpCR率为16.7% vs. SOX化疗组 4.4%，提示SOXRC方案不仅具有良好的原发肿瘤退缩效果，并使淋巴结分期降期，降低术后复发转移可能性，从而可能提高患者长期生存率。

图3 DRAGON-IV/AHEAD-G208主要、次要终点结果

此外，亚组分析进一步表明，SOXRC方案不受患者年龄、性别、ECOG PS评分、临床分期以及PD-L1 CPS评分等因素影响，可使局部进展期胃癌全人群获益。

图4 DRAGON-IV/AHEAD-G208亚组分析结果

安全耐受、便于管理

安全性方面，两组患者发生的不良反应类别相似，主要为中性粒细胞减少、血小板减少等常见血液学不良反应，无新安全性信号发生。

两组术后并发症总发生率与≥3级发生率分别为27.1% vs 33.3%、6.5% vs 4.5%，同样无显著性差异。

图5 DRAGON-IV/AHEAD-G208安全性结果概览

靶免联合协同增效、胃癌围手术期治疗新方案

总体来说，作为全球首个将抗血管生成治疗、免疫治疗和化疗三者有机结合的围手术期研究，DRAGON-IV/AHEAD-G208充分发挥了靶免联合治疗的药理优势，促进了两者协同效应，开创了胃癌围手术期“靶向+免疫+化疗”的全新治疗模式，有望重塑进展期胃癌围手术期治疗格局。

DRAGON-IV/AHEAD-G208引领胃癌围手术期治疗新方向

根据2020年我国最新数据显示，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万，我国约占其中的40%，且大多数发现时已是进展期，即使施行了规范的胃癌根治术，仍有众多患者出现转移和复发，预后结局严重不良，5年生存率不足50%。

基于此严峻现状，对于进展期胃癌，治疗策略已由单纯的手术治疗转化为以手术为核心的围手术期综合治疗，以期为患者长期生存带来裨益。

从治疗策略来看，以KEYNOTE-585、MATTERHORN和DANTE为代表的研究将免疫联合传统化疗（二联治疗）用于局部进展期胃癌围手术期治疗已经取得了初步结果，提示免疫治疗可带来短期内明显的病理缓解。另一方面，瑞金医院朱正纲教授前期开展的II期G329研究证实了抗血管生成药物阿帕替尼联合化疗用于胃癌新辅助治疗，取得了良好病理缓解率。

在此背景下，DRAGON-IV/AHEAD-G208中期pCR阳性结果的公布为局部进展期胃癌患者提供了新的方案，并可能为其长期生存获益带来全新希望。

国际舞台，中国强音——DRAGON-IV/AHEAD-G208彰显民族智慧

临床研究探索具有十足的挑战性，DRAGON-IV/AHEAD-G208研究以中国创新药物的强强联合，以中国研究者的智慧，获得pCR阳性结果，荣登ESMO国际舞台，为广大局部进展期胃癌患者带来了福音、带来了希望。

期待未来中国胃癌治疗模式，从中国到国际、从胃癌围手术期到全程管理，砥砺前行、再接再厉，不断绽放光彩。

DRAGON-IV/AHEAD-G208研究入组中心名单