ESMO2023 | 王峰教授：瓶颈突破！联合治疗新方案为胃食管癌治疗格局带来新转机！

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日-24日在西班牙马德里召开，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。值此会议之际，医脉通特邀郑州大学第一附属医院王峰教授分享食管胃癌治疗领域新进展。

医脉通：食管胃癌是我国严重的疾病负担，可否请您分享一下，目前临床中食管胃癌的诊疗格局是怎样的？

王峰教授：我国为食管胃癌高发国，食管胃癌发病率和死亡率均占全球一半以上，换言之，食管胃癌是具有中国特色的癌症。

食管癌发病例数在我国癌症种类中排第六，由于我国食管癌早诊率较低，接诊时患者已多为局部晚期或晚期。目前晚期患者的主要治疗手段仍为系统治疗。在过去，化疗为主要治疗方法，但化疗给患者带来的生存获益较小，生存期的延长有限，给患者带来的毒副反应也较大。随着免疫治疗时代的到来，尤其是KEYNOTE-180/181研究的结果数据公布，提示免疫单药治疗优于单药化疗，成为食管癌新的二线治疗标准。随后，更有7项免疫联合化疗一线治疗对比传统双药化疗的大型随机对照研究的结果，证实了免疫联合化疗的优越性，促进了晚期食管癌一线治疗水平的全方位提升，并成为晚期食管癌一线治疗的新标准，写入全球各国家的食管癌诊疗指南。

然而，即便如此，免疫联合化疗给患者带来的生存获益仍然满足不了目前临床的需求。目前而言，晚期食管癌患者的总生存期（OS）尚未超过20个月，患者的耐受性和治疗的完成度都比较低，因此我们仍需在提升疗效和降低患者的毒副反应方面探索更优的治疗新方案。此外，我们还一方面寻求“做加法”的联合治疗方案，另一方面寻求“做减法”的去化疗方案。在“做加法”方面，以LEAP-014研究为代表，即免疫联合化疗再联合仑伐替尼的治疗方案，目前所取得的初步数据显示，该方案能为晚期食管癌患者带来更多的生存获益。

胃癌也是具有中国特色的瘤种，发病率高，早诊率差。尤其是晚期胃癌，整体人群目前的获益非常有限，临床上治疗的需求仍然很大。而HER2阳性胃癌，占比为10-20%，因其生物学行为极差，侵袭性强、转移率高，患者的生存预后非常差。对于HER2阳性胃癌的围术期治疗，根据ToGA研究在晚期胃癌的结果，在化疗的基础上再联合抗HER2治疗，可能有效控制术后肿瘤远处转移和复发，提高手术切除率和最终的治疗效果，延长患者的生存。但目前这种方案的疗效仍然不能满足临床需求，既往研究显示，抗HER2靶向药联合化疗方案病理学完全缓解（pCR）率仅在9.6%-23%。免疫治疗的出现给HER2阳性晚期胃癌患者带来了新希望，以KEYNOTE-811研究为代表，PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗对于晚期HER2阳性胃癌具有显著提高客观反应率的效果。为此不少研究者将该治疗方案推向到新辅助治疗领域进行探索，以提高围术期治疗水平。

医脉通：本次ESMO大会中，您的团队有两项研究入选大会的壁报展示专场，可否请您分享一下两项研究的设计初衷和主要结果？

王峰教授：对于食管癌，我们在河南省牵头开展了一项“做减法”的去化疗方案：安罗替尼联合TQB2450（PD-L1抑制剂）。该研究是一项小样本、多中心、单臂、开放标签的II期临床试验（摘要号1531P），旨在探索这一方案一线治疗晚期食管鳞癌的疗效和安全性。入组标准为既往未经治疗的转移性或局部晚期食管鳞癌患者，年龄在18-75岁之间，体能状态评分（ECOG-PS）为0或1，预期寿命>3个月。入组患者接受安罗替尼（12mg，po，d1-14，q3w）联合TQB2450（1200mg，iv，d1，q3w）治疗，直到疾病进展或出现毒性不可耐受。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）、病控制率（DCR)、缓解持续时间（DOR）和OS。

结果显示， 2022年3月至2022年9月，共纳入46例患者。截至2023年3月，初步ORR为69.6%（95%CI：54.2%-82.3%），DCR为93.5%（95%CI：82.1%-98.6%）。在数据截止日，9例患者因疾病进展（PD）停止治疗。初步预后结果显示，46例患者的中位PFS为9.92个月（95%CI：8.26-11.58），相较于此前所提到的 7项大型免疫联合化疗随机对照研究的结果，PFS显著延长，令人非常惊喜。

此外，安全性分析显示该方案是可耐受的。46例患者中常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为高血压（7%）、低钠血症（4%）、白细胞计数降低（2%）、中性粒细胞计数降低（2%），血小板计数降低（2%）、肠梗阻（2%）、咯血（2%）和牙痛（2%）。大幅提升了患者的耐受性和治疗的完成度，这也是该研究方案的亮点。

未来，我们希望能够基于这一小样本的II期临床研究结果，在全国开展大型的III期临床研究，以证实去化疗的靶免联合方案能够在临床上获得更高级别的循证医学证据支持，并希望今后能在全国推广。

另外，我们还将在本次ESMO大会上公布胃癌新辅助治疗领域的一个小样本临床试验（摘要号1539P）。该多中心、单臂、开放标签II期研究纳入标准为HER2阳性、可切除的胃癌及胃食管结合部腺癌患者。入组患者术前接受1周期的PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗诱导治疗，序贯3周期的PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗和DOS方案（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥）化疗，末次治疗后4-6周进行手术，术后辅助治疗9周期。研究的主要终点为病理完全缓解（pCR），次要终点包括R0切除率、1年和2年无事件生存期（EFS）、OS和安全性。

结果显示，2021年9月13日至2023年5月5日，入组的18例患者中，11 例完成手术治疗，5 例处于新辅助治疗阶段，2例要求保留器官治疗。手术患者R0 切除率为100%，6例（54.5%）达到pCR，7例（63.6%）达到主要病理学缓解（MPR）。术后病理显示，9例患者新辅助治疗后T分期下降，下降率为81.8%，未达到中位OS和EFS。最常见的AE（≥3级）为1例（5.6%）贫血和1例（5.6%）中性粒细胞减少。免疫相关不良事件均为1级。无与治疗相关的死亡报告。

患者在标准化疗方案的基础上加用PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗后，pCR率实现了极大的提升。我们也希望今后能开展更大样本的研究以获得进一步的确认性疗效。