ESMO2023｜DP-02研究最新数据再次亮相国际舞台，HER2阳性实体瘤再添新证

前言   近日，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于10月20日-24日（欧洲中部夏令时间）在西班牙马德里召开。作为欧洲乃至世界最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议之一，ESMO大会吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接，多项创新临床研究成果备受瞩目。

 其中，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗人表皮生长因子受体2（HER2）表达阳性实体瘤患者的DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究¹在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上已展示出了良好的耐受性和持续的抗肿瘤活性。本次该研究分别入选Late-breaking Abstract（LBA）和poster，再次向全球公布最新研究数据以及组织和血浆中HER2表达和基因扩增的生物标志物探索性分析结果。在此，医脉通特邀中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授点评DP-02研究的主要结果，并探讨该研究对HER2阳性晚期肿瘤患者的影响。

研究速递

HER2基因的大多数体细胞突变已被证实可激活和驱动肿瘤的发生发展，且在体外和体内均具备转化能力，这其中包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌和宫颈癌等²。与正常细胞相比，某些肿瘤中HER2的表达大约高出正常细胞100倍，将HER2做为肿瘤治疗靶点，探索抗HER2治疗药物因此成为备受关注的研究方向。

传统HER2靶向治疗药物以抗HER2单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主，在HER2高表达｛免疫组化（IHC）IHC3+或（IHC2+/原位杂交（ISH）+）｝的乳腺癌和胃癌中表现出显著疗效，但在其他HER2表达阳性的肿瘤中却未取得突破。新一代抗体偶联药物（ADC）T-DXd的问世，使得抗HER2治疗不仅突破传统抗HER2治疗对HER2表达水平的有效标准（在HER2低表达中显示疗效），并且在更多HER2表达肿瘤中也显示出突破性疗效，呈现出泛瘤种的应用趋势。

研究设计

DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究是一项全球、多中心、多队列、开放标签Ⅱ期临床试验，旨在评估T-DXd（5.4mg/kg）治疗HER2表达泛瘤种的疗效和安全性。该研究分为７个队列，分别入组HER2阳性的宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌、膀胱癌和其他实体瘤患者。入组患者经当地或中心实验室检测，其HER2表达状态为IHC 3+或IHC 2+（采用ASCO/CAP胃癌指南标准），既往允许接受过抗HER2治疗。主要研究终点是经研究者评估确认的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性（图1）。

图1：研究设计

研究结果

截至2023年6月，研究共招募了267例患者，中位随访时间达12.75个月，其中72.3%的患者既往接受过二线治疗。总人群的ORR达到37.1%，中位DoR达到11.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS达13.4个月¹（图2）。T-DXd显示出高效且持久的疾病控制。

对于HER2表达状态为IHC 3+的患者，获益尤为显著。ORR为61.3%，中位DoR为22.1个月，mPFS为11.9个月，mOS为21.1个月¹（图2），T-Dxd为HER2表达阳性晚期实体瘤患者提供了新的治疗选择。

图2：DP-02研究患者PFS和OS的生存曲线

此外，T-Dxd在HER2表达阳性的复发子宫内膜癌、复发宫颈癌和铂耐药复发卵巢癌这三大妇科恶性肿瘤中显示出了良好的抗肿瘤活性，ORR分别为57.5%、50.0%和45.0%，并且展现出持续缓解的能力。而在HER2高表达亚组（IHC 3+）中，临床疗效更为突出，ORR分别达到84.6%、75.0%和63.6%¹（图3），复发子宫内膜癌、复发宫颈癌PFS未达到，铂耐药复发卵巢癌PFS为12.5个月。

图3：总体疗效数据

安全性数据

任何级别治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率为84.6%，其中，≥3级TEAEs发生率为40.8%，大部分为1、2级。发生率＞10%的不良反应（AE）主要包括恶心、乏力、中性粒细胞减少、贫血等（图4）。确诊的TEAEs中，间质性肺病/肺炎发生率为10.5%（2级发生率9%，5级发生率1.1%）。因TEAEs停药的发生率为8.6%¹。总体而言，T-DXd在泛瘤种治疗中显示出良好的安全性特征，并与既往相关研究报道一致，未发现新的安全性信号。

图4：安全性数据

HER2表达和基因扩增的生物标志物探索性分析

通过HER2 HercepTest对HER2状态进行集中评估，并根据胃癌特异性标准进行评分。同时使用Ventana ISH方法在档案组织上对HER2扩增进行集中评估，使用Guardant Health OMNI检测基线血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。研究结果显示，局部和中心HER2评分结果一致，其中IHC 3+占59%，IHC 2+占54%（图5）。通过ISH检测发现，35%的患者存在HER2扩增基因；在ctDNA检测中，18%的患者存在HER2扩增基因。血浆中检测到的HER2病灶扩增的一致性分别为42%和39%³（图6）。

图5：局部和中心HER2评分检测结果

图6：血浆中HER2状态检测

研究结论

T-DXd在HER2表达阳性的实体瘤患者中显示出深度且持久的疾病缓解，并且总体安全性良好，未观察到新的不良反应。T-DXd或将成为既往经标准治疗获益不佳的泛瘤种人群的新型治疗选择。另外，关于HER2表达和基因扩增的生物标志物探索性分析表明，尽管ctDNA检测可能有助于识别HER2扩增的患者，但还不能替代ISH和IHC检测。

专家点评

妇科肿瘤主要包括死亡率较高的卵巢癌、发病率较高的宫颈癌及子宫内膜癌。妇科肿瘤在早期经过规范性治疗后整体疗效较好，但对于晚期、复发转移的患者，有限的治疗模式及高复发率往往导致预后较差，患者生存亟待改善。继化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC药物打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。为妇科肿瘤患者带来了更多希望。

既往研究显示，HER2在妇科恶性肿瘤中有一定比例的表达⁴，并且与肿瘤的发生、发展及不良预后相关，在妇科肿瘤中应用针对HER2的靶向药物是一个值得尝试的方向。T-DXd是新一代ADC药物，相比依赖HER2信号通路以杀伤肿瘤的传统抗HER2药物，ADC药物具有更强的肿瘤杀伤作用，并且对HER2异质性肿瘤仍然有效⁵。此次T-DXd在多个HER2表达阳性的实体瘤领域取得了突破性进展，这也让妇科肿瘤专家对ADC药物充满了更高的期待。

T-DXd在治疗多种HER2表达阳性实体肿瘤类型，尤其在子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌这三大妇科恶性肿瘤领域具有良好的抗肿瘤活性和持续缓解的能力。此外，在2024v1版NCCN指南更新中，针对HER2阳性的子宫内膜癌⁶和宫颈癌⁷，T-DXd被列为2A推荐，有力支持了T-DXd在不同HER2表达程度的妇科瘤种中的潜在治疗价值。未来HER2或将成为继微卫星高度不稳定（MSI-H）、肿瘤突变负荷（TMB）之后的泛瘤种治疗靶点，从而将抗肿瘤精准治疗推向以靶点为导向、异病同治的全新时代。

NCCN临床实践指南：子宫内膜癌（版本1.2024）

NCCN临床实践指南：宫颈癌（版本1.2024）

目前针对HER2的检测，表现为基因突变、基因扩增和过表达，不同的肿瘤所呈现的HER2的状态不同，所应用的药物也不同，除了传统的HER2抗体药物、TKI靶向药物，更有目前研究火热的ADC药物。因此，精准的HER2检测，对于个体化药物的选择也是至关重要的。

随着ADC药物成为肿瘤治疗领域的研究热点，对ADC药物背后机制理解的重要性和迫切性也逐渐凸显，期待未来更多基础科学的探索能够使ADC药物更好地服务于临床。同时，ADC药物的经济性和可及性有待提高，其临床安全性仍有待长期观察。相信随着创新技术发展，如新的连接子（Linker）、定点偶联技术出现，这些问题将逐步得到解决，期待不远的将来，ADC能够真正全面进入临床，造福患者。