大咖访谈 | 程树群教授：放疗与靶免方案联合攻关，破局肝癌合并门静脉癌栓的治疗

前言   门静脉癌栓（PVTT）是肝癌治疗的“难中之难”。肝癌患者一旦出现PVTT，病情发展迅速，预后不佳，平均中位生存时间仅2.7个月。近年来，随着肝癌新技术、新疗法不断涌现，多学科综合治疗理念不断强化，患者预后也获得改善¹。海军军医大学第三附属医院程树群教授团队领衔的“调强放疗联合靶免治疗肝细胞癌伴肝外门静脉癌栓的初步多中心单臂前瞻性研究”在今年发表于国际期刊²，为肝癌合并PVTT患者的临床治疗提供重要参考。对此，医脉通特邀程树群教授接受采访，解读相关研究并分享放疗联合靶免治疗的未来应用前景。

肝癌“难中之难”——PVTT如何破局

我国是肝癌大国，每年新发肝癌病例占据全球“半壁江山”。随着现代医学科技的发展，肝癌的治疗取得了巨大进步。因早期肝癌临床症状不明显，多数患者就诊时病情已为进展期。由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成PVTT，文献报道其发生率达44.0%~62.2%。PVTT的出现会导致门静脉高压、腹水，上消化道出血，还易引起肝内外的肿瘤播散转移（如转移至肺部、脑部等），导致肝功能的恶化。肝癌患者一旦出现PVTT，病情发展迅速，患者平均中位生存时间仅为2.7个月。因此，PVTT作为肝癌预后的主要不良因素之一，严重影响了肝癌患者的长期生存¹，被称为肝癌治疗的“难中之难”。

对于肝癌合并PVTT患者的治疗，我国在内的东南亚国家学者普遍认为外科手术、放疗以及联合多种治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效。由此可见，建立多学科的联合诊疗团队尤为重要。早在2012年，程树群教授团队便已经在国内成立肝癌合并门静脉癌栓多学科（MDT）诊治中心，并于每周三定期开设包括微创介入科、放疗科、外科、病理科、影像科、检验科等多个学科的联合门诊，为PVTT患者提供绿色诊治通道。近年来，随着医疗科技的不断进步，靶向治疗、免疫治疗等新药、新疗法脱颖而出，为原本“无药可救”的肝癌患者提供了更多治疗选择和希望。

联合攻关！放疗联合靶免方案引领肝癌合并门静脉癌栓的破局之路

今年程树群教授团队领衔的调强放疗联合靶免治疗肝细胞癌伴肝外门静脉癌栓的初步多中心单臂前瞻性研究的相关结果发表于Front Immunol杂志²。该研究纳入了30例无法手术的肝癌合并PVTT患者，接受调强放疗（IMRT）联合靶免治疗（PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗，即“T+A”方案）。根据RECIST1.1肿瘤疗效评估标准，客观缓解率（ORR）达到惊人的76.6%！这一结果领先于国际水平。整个队列的中位总生存期（OS）为9.8个月；整个队列的中位无进展生存期（PFS）为8.0个月。安全性方面，患者耐受性较好，常见不良反应包括中性粒细胞减少、高血压等，未发生给药相关死亡。

表1 RECIST1.1与mRECIST标准评估的最佳肿瘤缓解

图1 客观缓解特征与肿瘤缓解持续时间

图2 放疗联合“T+A”方案的OS与PFS

另外，由于放疗联合“T+A”方案的操作和给药方便且无创，患者的依从性、生活质量较好，该疗法为患者带来了更多的治疗机会。因此，随着该方案进一步应用普及，相信有更多患者能从中获益。

综上所述，放疗联合“T+A”方案为代表的局部治疗联合靶向免疫治疗对于无法手术切除、且伴有PVTT的晚期肝癌患者，是一种重要的治疗选择。目前患者ORR可以达到76.6%，相信随着探索的不断深入和完善，ORR达到100%将有望从“理想照进现实”。

程树群教授强调，放疗联合靶免方案能够为肝癌合并PVTT患者带来较好的疗效，与其独特的作用机制密不可分。程树群教授表示，原发性肝癌是一种全身性疾病的局部表现，在治疗过程中，既要重视全身系统治疗，又要注重局部治疗。由于肝癌异质性强，不同患者对不同治疗手段的反应也不一样。若患者体内的肿瘤浸润免疫细胞较少、PD-1/PD-L1等免疫检查点分子的表达较少，则其对免疫治疗的疗效往往不理想。对于这部分患者，采用放疗等局部治疗联合靶免治疗则有望使其获益。团队前期的研究成果就已发现放疗可明显提升肝癌合并PVTT患者疗效，放疗对癌栓比原发灶更加敏感，这给靶免联合放疗临床应用提供了重要的证据线索。从机制上来讲，放疗增强免疫浸润到肿瘤微环境，诱导免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1等）和VEGF的上调；抗VEGF促进血管形成的正常化，从而提高放疗的功效和/或进一步促进细胞毒性细胞向肿瘤微环境浸润；增加CD4+T细胞对PD-1的表达³。因此，放疗+靶免治疗的协同组合可以有效提高肝癌合并PVTT患者疗效。

与时俱进，规范管理，助力肝癌合并门静脉癌栓治疗迈向新阶段

程树群教授团队致力于肝癌合并PVTT诊治研究30余年，始终注重基础与临床并重的学科建设思路，不断将研究成果转化为临床效果，创立了肝癌合并门静脉癌栓诊治体系，牵头制定的多部指南/共识被国内外同行采用并推荐。对此，程树群教授表示，我国肝癌合并PVTT在病因、肿瘤生物学行为等方面与欧美患者存在差异，以及我国学者对晚期肝癌治疗不懈努力取得的成果，有必要制定适合我国国情的规范化治疗方案。基于此，程树群教授团队率先推出了《肝细胞癌合并胆管癌栓多学科诊治中国专家共识（2020版）》。随后，与全国肝癌领域不同专业的知名专家共同撰写了《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》，以及《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，旨在为我国肝癌合并PVTT患者的规范化诊疗提供重要的指导性建议。程树群教授还强调，多学科（包括外科、内科、介入科、传染科、肝病科、病理科等）联合治疗是肝癌治疗的必然趋势，通过积极有效的多学科综合治疗，有助于规范诊疗标准流程，为患者提供更科学、更合理的治疗策略，从而使肝癌合并PVTT患者获得相对满意的预后。

总体而言，既往国际上对于肝癌合并PVTT的诊治标准并未达成共识，而程树群教授团队领衔的多项研究闪耀全球，相关癌栓诊治共识/指南更是两次荣登LiverCancer杂志，填补了该领域的国际空白。这些研究成果向全世界展示了中国临床专家的智慧，贡献了肝癌治疗的中国经验，标志着我国肝癌学术水平领跑世界的新时代正在到来！